治疗指南
靶向治疗
这类药物用于癌细胞存在特定受体的肝癌治疗,目前针对肝癌的靶点药物主要有表皮生长因子受体(EGFR)抑制药物
血管内皮生长因子受体(VEGFR)拮抗药
多激酶抑制剂、
I3K/Akt/mTOR信号通路、
肝细胞生长因子受体(Met)抑制剂、
TGFβ受体抑制剂等。
表皮生长因子受体(EGFR)
1)厄罗替尼
通过与细胞内ATP结合位点上的三磷酸腺苷竞争性结合,阻断其酪氨酸激酶的活性而达到治疗目的。目前有研究显示厄罗替尼+贝伐珠单抗(Bevacizumab)联用的效果优于厄罗替尼单药,但是包括消化道出血在内的不良反应以及不适用于晚期肝癌患者的消极结果不能忽视。
2)西妥昔单抗
通过针对与EGFR结合的酪氨酸激酶的抑制作用,阻断胞内信号转导途径,达到杀死肿瘤的目的。
有研究从不同组合论证了西妥昔单抗与铂类以及嘧啶类抗代谢药物联合治疗肝癌的可行性,但目前从总生存期(OS)以及疾病进展时间(TTP )上看,西妥昔单抗+铂类+嘧啶类抗代谢药物联合应用相较于铂类+嘧啶类抗代谢药物并未表现出较大差异,且加用西妥昔单抗可能带来与之相关的不良反应。从现阶段看,在铂类与抗代谢药物中追加西妥昔单抗并非必要。
血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)
抗肿瘤血管生成已成为肿瘤领域的研究热点,众多直接抗血管生成靶向药物不断问世,其中以VEGF/VEGFR为靶点的药物居多,可分为多靶点酪氨酸激酶抑制剂、VEGF/VEGFR单抗、内皮抑素。多靶点酪氨酸激酶抑制剂是其中研究最为活跃、最受关注的领域。
(一)多靶点酪氨酸酶抑制剂
1.索拉非尼(多吉美)
索拉非尼(多吉美)是一种多靶点、多激酶抑制剂,它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路,直接抑制肿瘤生长;通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成,间接抑制肿瘤细胞的生长,被FDA批准用于治疗晚期原发性肝癌的一线用药。
临床实验:
实验名称:多吉美肝癌评估随机方案(SHARP)是一项III期,多中心,随机,安慰剂对照试验。
实验过程:从2005年3月起,602名晚期肝癌患者在美国,欧洲,澳大利亚和新西兰的部位未接受过全身治疗,随机接受每日两次多吉美400 mg或安慰剂治疗。该研究的主要目的是比较服用多吉美和安慰剂的患者的总体存活率。
实验结果:多吉美治疗组患者的中位生存期为10.7个月,安慰剂治疗组为7.9个月,多吉美降低了肝癌患者31%的死亡率。这些结果发表于第43 届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会。两组之间严重不良事件发生率无显着差异,接受多吉美治疗的患者最常见的严重不良事件为腹泻和手足皮肤反应。
2.瑞格非尼
瑞格非尼可通过阻断VEGFR1~3,PDGFRβ,成纤维细胞生长因子受体1,受体酪氨酸激酶,c-Raf等相应靶点而发挥作用。
临床实验:
实验名称:国际多中心Ⅲ期 RESORCE 研究评估了瑞戈非尼用于索拉非尼治疗后出现进展的肝癌患者的疗效和安全性。
实验过程:有21个国家的152个中心参与了这项研究,包括中国大陆的多家单位。入组的患者是不适合手术、索拉菲尼耐药的患者,也就是说,这些患者都接受过索拉菲尼治疗,但出现了肿瘤进展。研究一共募集了843名患者,按照2:1的比例接受瑞戈非尼 160 mg/d 每天一次口服或者接受安慰剂治疗。
用药方案是用药3周,停药1周。
主要研究终点方面,瑞戈非尼显著改善患者总体生存,瑞戈非尼组和对照组的中位生存期分别是10.6月和7.8月(HR=0.63,P<0.0001)。
实验结果:
与安慰剂对照组相比,瑞戈非尼组患者死亡风险显著降低 37%;
与安慰剂对照组相比,中位无进展生存期 (1.5个月 vs. 3.1 个月,P<0.0001),从既往索拉非尼治疗开始,索拉非尼和瑞戈非尼序贯治疗方案可使肝癌患者中位生存时间延长至 26 个月。
瑞戈非尼对中位生存期的延长与索拉菲尼相似,同样是2.8个月;
次要终点方面:
无进展生存期(3.1月 vs 1.5月)、肿瘤进展时间(3.2月 vs 1.5月)、客观缓解率(11% vs 4%)、疾病控制率(65% vs 36%);瑞戈非尼均有显著优势。
但这项研究中,瑞戈非尼组有2名患者获得了完全缓解,客观缓解率为11%,以后应该有望出现降期切除的患者。
安全性:
瑞戈非尼的治疗耐受性似乎不错,近一半的患者接受了全量的治疗而没有减量。治疗相关的3-4级副反应包括高血压(瑞戈非尼 vs 对照组:15% vs 5%),手足皮肤反应(13% vs 1%),乏力(9% vs 5%)和腹泻(3% vs 0%)。
3.乐伐替尼
乐伐替尼是一种口服的酪氨酸多激酶抑制剂,可作用于VEGFR1~3型、成纤维细胞生长因子受体1~3型、RET、Kit以及PDGFR而产生作用。乐伐替尼可以称得上是目前肝癌新药中最耀眼的明星:
临床实验:
2018年8月16日,美国药监局宣布批准乐伐替尼作为治疗不能切除的肝细胞癌的一线疗法。
实验名称:乐伐替尼和多吉美对比研究肝癌治疗效果的III 期REFLECT 研究
实验过程:将954名肝癌患者分为两组参与实验,其中476位受试者每天口服两次多吉美治疗,每次400mg。
478位受试者分为乐伐替尼组,
体重<60kg的受试者每天口服一次8mg乐伐替尼;
体重≥60kg的受试者每天口服一次12mg乐伐替尼;
实验结果:
|
乐伐替尼 |
多吉美 |
中位总生存期(OS) |
13.6月 |
12.3月 |
中位无进展生存期(PFS) |
7.3月 |
3.6月 |
中位疾病进展时间(TTP) |
8.9月 |
3.7月 |
客观缓解率(ORR) |
24% |
9% |
4.舒尼替尼
舒尼替尼能够抑制VEGF-R1、VEGF-R2和VEGF-R3以及PDGFR-β、KIT、FLT-3和RET的酪氨酸激酶活性,通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应。舒尼替尼与索拉非尼(多吉美)作用机制相似,但与舒尼替尼相比,索拉非尼(多吉美)对RAF通道有明显的抑制作用。
5.布立尼布
布立尼布可选择性作用于FGF-2和VEGF信号通路,同时布立尼布可显著地抑制肝细胞癌小鼠模型中肿瘤的生长和血管形成。Ⅰ期和Ⅱ期临床试验都证实了布立尼布在肝癌治疗中的安全性及有效性。
6.利尼伐尼
利尼伐尼可以选择性抑制大部分VEGFR和PDGFR。Cainap等进行的一项比较利尼伐尼与索拉非尼(多吉美)治疗晚期肝癌的安全性及有效性研究显示利尼伐尼较索拉非尼(多吉美)对肝癌更加敏感,利尼伐尼较索拉非尼(多吉美)可显著性延缓肿瘤进展、延长无疾病进展生存时间、提高客观缓解率,但并未显著性改善总生存期(OS)。
(二)VEGF/VEGFR单抗
1.雷莫芦单抗
阻断VEGFR2及其下游相关通路达到促使肿瘤细胞凋亡的目的。
2.贝伐单抗
贝伐单抗是第1个被FDA批准用于临床的抗血管生成药物,它是一种针对VEGF的重组人IgG-1单克隆抗体,可通过与VEGF结合阻止VEGF与VEGFR结合,抑制血管内皮细胞增殖和活化,从而发挥抗血管生成和抗肿瘤作用。目前研究显示贝伐单抗单药或联合化疗或其他靶向药物治疗肝癌疗效显著。
(四)内皮抑素
重组人血管内皮抑素可特异性作用于微血管内皮细胞,抑制其增殖,促进凋亡。我国学者姚宏亮等进行的一项临床研究显示恩度联合TACE治疗原发性肝癌可提高疾病控制率,不良反应轻,对于提高患者总生存期(OS)有一定意义。
多激酶抑制剂
1.阿西替尼
为一种多激酶抑制剂,可作用于VEGFR(1~3型)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)β以及c-Kit,可阻断VEGF介导的内皮细胞增殖,达到控制肿瘤生长的作用。
2.阿帕替尼
甲磺酸阿帕替尼可高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点,阻断下游信号转导,抑制肿瘤组织新血管生成,以高效、低毒著称,是全球首个晚期胃癌的抗血管生成药物。
Qin发起的阿帕替尼治疗进展期原发性肝癌的Ⅱ期研究与Cheng等报道的亚洲多中心的索拉非尼(多吉美)与安慰剂对照治疗原发性肝癌的Ⅲ期临床试验结果疾病进展时间(TTP )、总生存期(OS)对比有明显优势。阿帕替尼的Ⅲ期试验正在进行中。
3.西地尼布
一种高效的VEGF受体酪氨酸酶抑制剂,可作用于VDGFR(1~3)型以及PDGFR而发挥作用。
针对PI3K/Akt/mTOR信号通路
依维莫司为mTOR的选择性抑制剂,mTOR是一种关键丝氨酸-苏氨酸激酶,依维莫司可与胞内蛋白FKBP12结合形成抑制性的复合体mTORC1,通过干扰细胞周期、血管生成等作用而产生抗肿瘤目的。
但目临床试验结果提示依维莫司对于中晚期肝癌患者的治疗作用效果欠佳,仍需进一步讨论其作为二线药物治疗的临床价值。
肝细胞生长因子受体(Met) 抑制剂
1.Tivantinib(ARQ197)
为不依赖ATP的竞争性受体拮抗剂,可特异性结合于Met,使其构象失活而产生抗肿瘤效果。一项Ⅱ期试验以中位疾病进展时间(TTP )为观察终点,证明了Tivantinib有效性。
2.卡博替尼(Cabozantinib)
为一种可阻断Met、VEGFR-2以及RET的多激酶抑制剂。一项针对Cabozantinib作为二线药物治疗进展期肝癌患者的Ⅲ期临床试验(NCT01908426)已经完成,其结果近期有望公布。
临床实验:
实验名称:卡博替尼获批用于肝癌二线治疗是基于其3期临床试验——CELESTIAL研究。
实验过程:研究纳入760例既往经治疗的晚期肝癌患者。其中,70%的患者接受过索拉非尼一线系统治疗、另外30%接受过含索拉非尼在内的两种系统治疗。患者以2:1的比例随机接受卡博替尼和安慰剂治疗。
实验结果:卡博替尼治疗组的中位总生存期相比安慰剂组显著延长(10.2个月 vs 8个月)
TGFβ受体抑制剂
现已证实在肝脏疾病中TGFβ的变异与肝纤维化、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、肝癌密切相关。Galunisertib(LY2157299)作为TGFβ的特异性抑制剂,可通过特异性抑制肝癌生长和迁移而达到其抗肿瘤目的。
Galunisertib(LY2157299)作为TGFβ的特异性抑制剂,可通过特异性抑制肝癌生长和迁移而达到其抗肿瘤目的。