肝癌

病因

基本病因

虽然原发性肝癌的一些危险因素已经明确，但这些因素导致正常肝细胞癌变的确切原因尚不完全清楚。一般来讲，这些因素会影响肝细胞的DNA，导致细胞异常生长并引起癌症。比如黄曲霉毒素会破坏TP53肿瘤抑制基因（该基因在预防细胞生长过快中起重要作用），从而导致细胞异常生长和癌症形成。在肝炎患者中，其病毒DNA可以直接插入肝细胞的DNA，导致肝细胞癌变 。

继发性肝癌主要是由于其他部位恶性肿瘤长到一定程度后，会释放癌细胞进入循环系统，并最终进入肝脏，形成肝癌。其中恶性程度较高的癌细胞会释放生长因子促进自身肿瘤细胞的增殖，逐渐形成独立的肿瘤细胞团块。

HBV或HCV慢性感染

乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染是我国肝癌的常见危险因素，特别是慢性HBV感染，我国约90%的肝细胞癌患者中有HBV感染病史。HBV感染导致慢性肝炎，逐步发展为肝硬化，再发展至肝癌。

肝硬化

肝硬化会增加肝癌风险，我国大部分肝癌患者都伴有肝硬化。除了上面所述病毒性肝炎导致肝硬化，非酒精性脂肪性肝炎可能会发展为肝硬化，还有原发性胆汁性肝硬化，这些都有非常大的可能进而发生肝癌。

遗传因素

肝癌的家庭聚集现象既与遗传易感性有关，也与家族饮食习惯及生活环境有关。

2型糖尿病

2型糖尿病与肝癌风险增加相关，尤其是同时伴有重度饮酒和（或）慢性病毒性肝炎。

非酒精性脂肪肝病

肝脏中脂肪的积累增加了肝癌的风险。

食物及饮水

长期进食霉变食物（黄曲霉毒素）、含亚硝胺食物、缺乏微量元素的食物或者饮用藻类毒素污染的水等，都与肝癌发生有密切关系。

重度饮酒

重度饮酒也会增加肝癌风险。有肝炎的患者过多饮酒会进一步增加肝癌风险。

吸烟

吸烟会增加肝癌风险，如果戒烟，其肝癌风险会降低，但相比从不吸烟者仍有所升高。

症状

肝癌早期通常没有症状或者症状不典型。当患者感受到明显不适，也就是临床症状非常明显的时候，病情大多已进入中晚期 。

典型症状

● 肝区疼痛：多为右上腹或中上腹持续性隐痛、胀痛或刺痛，夜间或劳累后症状加重。

● 消化道症状：食欲减退、腹胀、恶心、呕吐、腹泻等，由于这些症状缺乏特异性，易被忽视。

● 发热：多为37.5℃-38℃，个别可高达39℃以上。其特点是用抗生素往往无效，而口服吲哚美辛等常可退热。

● 检查可发现患者有肝大、黄疸、腹水等。

伴随症状

肝癌的其他症状包括发热、腹壁静脉曲张，以及异常的瘀伤或出血。此外，肝癌患者由于受本身代谢以及癌组织的影响会引起一系列内分泌或代谢异常症状，也叫类癌综合征，主要包括：

● 高钙血症：可引起恶心、精神错乱、便秘、虚弱或肌肉问题；

● 低血糖：可导致疲劳或昏厥；

● 红细胞增多症；

● 高脂血症。

治疗指南

靶向治疗

这类药物用于癌细胞存在特定受体的肝癌治疗，目前针对肝癌的靶点药物主要有表皮生长因子受体(EGFR)抑制药物

血管内皮生长因子受体(VEGFR)拮抗药

多激酶抑制剂、

I3K/Akt/mTOR信号通路、

肝细胞生长因子受体(Met)抑制剂、

TGFβ受体抑制剂等。

表皮生长因子受体(EGFR)

1)厄罗替尼

通过与细胞内ATP结合位点上的三磷酸腺苷竞争性结合，阻断其酪氨酸激酶的活性而达到治疗目的。目前有研究显示厄罗替尼+贝伐珠单抗（Bevacizumab）联用的效果优于厄罗替尼单药，但是包括消化道出血在内的不良反应以及不适用于晚期肝癌患者的消极结果不能忽视。

2)西妥昔单抗

通过针对与EGFR结合的酪氨酸激酶的抑制作用，阻断胞内信号转导途径，达到杀死肿瘤的目的。

有研究从不同组合论证了西妥昔单抗与铂类以及嘧啶类抗代谢药物联合治疗肝癌的可行性，但目前从总生存期（OS）以及疾病进展时间（TTP ）上看，西妥昔单抗+铂类+嘧啶类抗代谢药物联合应用相较于铂类+嘧啶类抗代谢药物并未表现出较大差异，且加用西妥昔单抗可能带来与之相关的不良反应。从现阶段看，在铂类与抗代谢药物中追加西妥昔单抗并非必要。

血管内皮生长因子（VEGF）及其受体(VEGFR)

抗肿瘤血管生成已成为肿瘤领域的研究热点，众多直接抗血管生成靶向药物不断问世，其中以VEGF/VEGFR为靶点的药物居多，可分为多靶点酪氨酸激酶抑制剂、VEGF/VEGFR单抗、内皮抑素。多靶点酪氨酸激酶抑制剂是其中研究最为活跃、最受关注的领域。

(一)多靶点酪氨酸酶抑制剂

1.索拉非尼（多吉美）

索拉非尼（多吉美）是一种多靶点、多激酶抑制剂，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长，被FDA批准用于治疗晚期原发性肝癌的一线用药。

临床实验：

实验名称：多吉美肝癌评估随机方案（SHARP）是一项III期，多中心，随机，安慰剂对照试验。

实验过程：从2005年3月起，602名晚期肝癌患者在美国，欧洲，澳大利亚和新西兰的部位未接受过全身治疗，随机接受每日两次多吉美400 mg或安慰剂治疗。该研究的主要目的是比较服用多吉美和安慰剂的患者的总体存活率。

实验结果：多吉美治疗组患者的中位生存期为10.7个月，安慰剂治疗组为7.9个月，多吉美降低了肝癌患者31%的死亡率。这些结果发表于第43 届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会。两组之间严重不良事件发生率无显着差异，接受多吉美治疗的患者最常见的严重不良事件为腹泻和手足皮肤反应。

2.瑞格非尼

瑞格非尼可通过阻断VEGFR1～3，PDGFRβ，成纤维细胞生长因子受体1，受体酪氨酸激酶，c－Raf等相应靶点而发挥作用。

临床实验：

实验名称：国际多中心Ⅲ期 RESORCE 研究评估了瑞戈非尼用于索拉非尼治疗后出现进展的肝癌患者的疗效和安全性。

实验过程:有21个国家的152个中心参与了这项研究，包括中国大陆的多家单位。入组的患者是不适合手术、索拉菲尼耐药的患者，也就是说，这些患者都接受过索拉菲尼治疗，但出现了肿瘤进展。研究一共募集了843名患者，按照2：1的比例接受瑞戈非尼 160 mg/d 每天一次口服或者接受安慰剂治疗。

用药方案是用药3周，停药1周。

主要研究终点方面，瑞戈非尼显著改善患者总体生存，瑞戈非尼组和对照组的中位生存期分别是10.6月和7.8月（HR=0.63，P<0.0001）。

实验结果：

与安慰剂对照组相比，瑞戈非尼组患者死亡风险显著降低 37%；

与安慰剂对照组相比，中位无进展生存期 （1.5个月 vs. 3.1 个月，P＜0.0001），从既往索拉非尼治疗开始，索拉非尼和瑞戈非尼序贯治疗方案可使肝癌患者中位生存时间延长至 26 个月。

瑞戈非尼对中位生存期的延长与索拉菲尼相似，同样是2.8个月；

次要终点方面：

无进展生存期（3.1月 vs 1.5月）、肿瘤进展时间（3.2月 vs 1.5月）、客观缓解率（11% vs 4%）、疾病控制率（65% vs 36%）；瑞戈非尼均有显著优势。

但这项研究中，瑞戈非尼组有2名患者获得了完全缓解，客观缓解率为11%，以后应该有望出现降期切除的患者。

安全性：

瑞戈非尼的治疗耐受性似乎不错，近一半的患者接受了全量的治疗而没有减量。治疗相关的3-4级副反应包括高血压（瑞戈非尼 vs 对照组：15% vs 5%），手足皮肤反应（13% vs 1%），乏力（9% vs 5%）和腹泻（3% vs 0%）。

3.乐伐替尼

乐伐替尼是一种口服的酪氨酸多激酶抑制剂，可作用于VEGFR1～3型、成纤维细胞生长因子受体1～3型、RET、Kit以及PDGFR而产生作用。乐伐替尼可以称得上是目前肝癌新药中最耀眼的明星：

临床实验：

2018年8月16日，美国药监局宣布批准乐伐替尼作为治疗不能切除的肝细胞癌的一线疗法。

实验名称：乐伐替尼和多吉美对比研究肝癌治疗效果的III 期REFLECT 研究

实验过程：将954名肝癌患者分为两组参与实验，其中476位受试者每天口服两次多吉美治疗，每次400mg。

478位受试者分为乐伐替尼组，

体重＜60kg的受试者每天口服一次8mg乐伐替尼；

体重≥60kg的受试者每天口服一次12mg乐伐替尼；

实验结果：

4.舒尼替尼

舒尼替尼能够抑制VEGF-R1、VEGF-R2和VEGF-R3以及PDGFR-β、KIT、FLT-3和RET的酪氨酸激酶活性，通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应。舒尼替尼与索拉非尼（多吉美）作用机制相似，但与舒尼替尼相比，索拉非尼（多吉美）对RAF通道有明显的抑制作用。

5.布立尼布

布立尼布可选择性作用于FGF-2和VEGF信号通路，同时布立尼布可显著地抑制肝细胞癌小鼠模型中肿瘤的生长和血管形成。Ⅰ期和Ⅱ期临床试验都证实了布立尼布在肝癌治疗中的安全性及有效性。

6.利尼伐尼

利尼伐尼可以选择性抑制大部分VEGFR和PDGFR。Cainap等进行的一项比较利尼伐尼与索拉非尼（多吉美）治疗晚期肝癌的安全性及有效性研究显示利尼伐尼较索拉非尼（多吉美）对肝癌更加敏感，利尼伐尼较索拉非尼（多吉美）可显著性延缓肿瘤进展、延长无疾病进展生存时间、提高客观缓解率，但并未显著性改善总生存期（OS）。

（二）VEGF/VEGFR单抗

1.雷莫芦单抗

阻断VEGFR2及其下游相关通路达到促使肿瘤细胞凋亡的目的。

2.贝伐单抗

贝伐单抗是第1个被FDA批准用于临床的抗血管生成药物，它是一种针对VEGF的重组人IgG-1单克隆抗体，可通过与VEGF结合阻止VEGF与VEGFR结合，抑制血管内皮细胞增殖和活化，从而发挥抗血管生成和抗肿瘤作用。目前研究显示贝伐单抗单药或联合化疗或其他靶向药物治疗肝癌疗效显著。

（四）内皮抑素

重组人血管内皮抑素可特异性作用于微血管内皮细胞，抑制其增殖，促进凋亡。我国学者姚宏亮等进行的一项临床研究显示恩度联合TACE治疗原发性肝癌可提高疾病控制率，不良反应轻，对于提高患者总生存期（OS）有一定意义。

多激酶抑制剂 

1.阿西替尼

为一种多激酶抑制剂，可作用于VEGFR(1～3型)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)β以及c－Kit，可阻断VEGF介导的内皮细胞增殖，达到控制肿瘤生长的作用。

2.阿帕替尼

甲磺酸阿帕替尼可高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成，以高效、低毒著称，是全球首个晚期胃癌的抗血管生成药物。

Qin发起的阿帕替尼治疗进展期原发性肝癌的Ⅱ期研究与Cheng等报道的亚洲多中心的索拉非尼（多吉美）与安慰剂对照治疗原发性肝癌的Ⅲ期临床试验结果疾病进展时间（TTP ）、总生存期（OS）对比有明显优势。阿帕替尼的Ⅲ期试验正在进行中。

3.西地尼布

一种高效的VEGF受体酪氨酸酶抑制剂，可作用于VDGFR(1～3)型以及PDGFR而发挥作用。

针对PI3K/Akt/mTOR信号通路

依维莫司为mTOR的选择性抑制剂，mTOR是一种关键丝氨酸－苏氨酸激酶，依维莫司可与胞内蛋白FKBP12结合形成抑制性的复合体mTORC1，通过干扰细胞周期、血管生成等作用而产生抗肿瘤目的。

但目临床试验结果提示依维莫司对于中晚期肝癌患者的治疗作用效果欠佳，仍需进一步讨论其作为二线药物治疗的临床价值。

肝细胞生长因子受体(Met) 抑制剂

1.Tivantinib(ARQ197)

为不依赖ATP的竞争性受体拮抗剂，可特异性结合于Met，使其构象失活而产生抗肿瘤效果。一项Ⅱ期试验以中位疾病进展时间（TTP ）为观察终点，证明了Tivantinib有效性。

2.卡博替尼(Cabozantinib)

为一种可阻断Met、VEGFR-2以及RET的多激酶抑制剂。一项针对Cabozantinib作为二线药物治疗进展期肝癌患者的Ⅲ期临床试验(NCT01908426)已经完成，其结果近期有望公布。

临床实验：

实验名称：卡博替尼获批用于肝癌二线治疗是基于其3期临床试验——CELESTIAL研究。

实验过程：研究纳入760例既往经治疗的晚期肝癌患者。其中，70%的患者接受过索拉非尼一线系统治疗、另外30%接受过含索拉非尼在内的两种系统治疗。患者以2:1的比例随机接受卡博替尼和安慰剂治疗。

实验结果：卡博替尼治疗组的中位总生存期相比安慰剂组显著延长（10.2个月 vs 8个月）

TGFβ受体抑制剂

现已证实在肝脏疾病中TGFβ的变异与肝纤维化、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、肝癌密切相关。Galunisertib(LY2157299)作为TGFβ的特异性抑制剂，可通过特异性抑制肝癌生长和迁移而达到其抗肿瘤目的。

Galunisertib(LY2157299)作为TGFβ的特异性抑制剂，可通过特异性抑制肝癌生长和迁移而达到其抗肿瘤目的。

检查

相关检查主要包括影像学检查、血液学检查和病理学检查。

肝癌标志物检测

甲胎蛋白（AFP）是诊断肝细胞癌的特异性标志物，广泛用于肝癌普查、诊断、治疗以及复发诊断中，AFP>400 ng/ml为诊断肝癌的条件之一（排除妊娠和生殖腺胚胎瘤）。其他常用的分子标志物还有α-L-岩藻苷酶、异常凝血酶原等。

影像学检查

B超：可以早期、敏感地检出肝内可疑占位性病变，准确鉴别是囊性或实质性占位，并观察肝内或腹部有无其他相关转移灶。超声造影可发现小于1.0cm的微小肝癌。

CT：能明显显示肿瘤的位置、数目、大小及与周围脏器和重要血管的关系，同时还可测定无肿瘤侧的肝体积，对判断肿瘤能否切除预计手术安全性具有重要价值。

MRI：对≤1.0cm 肝癌的检出率准确性较高。MRI还有助于鉴别良性和恶性肿瘤，判断肝癌是否转移到身体其他部位。

正电子发射计算机断层成像（PET-CT）：该项检查有一定的优势，但因其设备要求高、价格较高，须结合医生建议和实际情况安排。优势包括下面几项：

● 通过一次检查能够全面评价肿瘤的定位转移情况；

● 因不受解剖结构的影响，可准确显示解剖结构发生变化后或者是复杂部位的复发转移灶；

● 疗效评价，对于抑制肿瘤活性的靶向药物，疗效评价更加敏感、准确；

● 指导放疗生物靶区的勾画、穿刺活检部位；

● 评价肿瘤的恶性程度和预后。

肝穿刺活检

在超声或CT引导下的肝穿刺活检是确诊肝癌的最可靠方法，但属创伤性检查，偶有出血或针道转移的风险，在上述检查未能确诊的情况下可考虑。

但是肝穿刺的病理诊断存在一定的假阴性率，阴性结果依然不能完全排除肝癌的可能。

继发性肝癌

对于容易发生肝转移的癌症，比如结直肠癌，在确诊后应常规筛查肝脏转移瘤；如果确诊时没有发生肝转移，也应对患者定期随访，及时了解有无肝转移的发生 。

对于超声或CT影像高度怀疑但不能确诊的患者可加行血清AFP、肝脏超声造影和肝脏 MRI 平扫及增强检查，临床有需要时可行肝脏细胞特异性造影剂增强 MRI检查。

PET-CT 检查不作为常规推荐，可在病情需要时酌情应用。肝穿刺活检仅限于病情需要时应用。

诊断

当检查结果满足以下三项中的任何一项，即可诊断肝癌：

● 具有两种典型影像学[超声、增强CT、磁共振成像（MRI）或选择性肝动脉造影]表现，病灶>2 cm；

● 一项典型的影像学表现，病灶2 cm，甲胎蛋白（AFP）>400 ng/ml；

● 肝脏活检阳性。

肝癌常需与肝硬化、肝脓肿、肝腹水等疾病进行鉴别，这些鉴别点需要医学专业人员进行判断。

● 肝硬化结节：增强CT或MRI检查过程中，可见病灶动脉期强化“快进快出”的影像学特点，常提示肝癌；若无强化，则考虑为肝硬化结节。

● 肝脓肿：肝脓肿临床表现为发热、肝区疼痛、压痛明显，仅借助临床表现很难区分。但肝脓肿通常会有白细胞计数和中性粒细胞升高；超声检查可发现脓肿的液性暗区。必要时可以在超声引导下做诊断性穿刺或药物试验性治疗以明确诊断。

● 肝腹水：肝硬化腹水俗称肝腹水，是肝硬化进入失代偿期的典型表现。肝癌则属于恶性肿瘤，也可以出现肝腹水。条件允许的话，可抽取腹水进行细胞学检查。

● 肝良性肿瘤：患者全身情况较好，病情发展慢，病程长，往往不伴有肝硬化。常见的有肝海绵状血管瘤、肝腺瘤等。借助AFP等肿瘤标志物检查、B超等影像学检查以及肝动脉造影可以鉴别。

● 临近器官肿瘤：胃、胰腺、胆囊等部位的肿瘤也可在上腹部出现肿块，触诊时可能误为肝大。通过AFP等肿瘤标志物检查、B超等其他影像学检查可以鉴别。

护理和预防：

肝癌患者的预后受肿瘤分期、身体状况、治疗方法等因素影响。

总体上，早期肝癌患者由于可以接受根治性手术，如切除术或肝移植术，预后较好，5年生存率达40%~70%。晚期肝癌患者的生存时间往往只有半年到一年半。

另外，肝癌患者的复发率较高，手术切除后 5 年肿瘤复发转移率高达40%~70%。

并发症

原发性肝癌的并发症包括：肝性脑病、上消化道出血、肝癌结节破裂出血和继发感染。

日常生活管理

● 合理膳食，适当运动；

● 保持适宜的、相对稳定的体重；

● 食物的选择应多样化；

● 适当多摄入富含蛋白质的食物；

● 多吃蔬菜、水果和其他植物性食物；

● 多吃富含矿物质和维生素的食物；

● 限制精制糖摄入；

● 肝癌患者抗肿瘤治疗期和康复期膳食摄入不足，在经膳食指导仍不能满足目标需要量时，建议在医师或营养师指导下给予肠内、肠外营养支持治疗；

● 肝癌患者可能会感到抑郁、紧张或焦虑，家人应经常予以心理支持。

日常病情监测

肝癌术后患者应进行定期监测、复查、随访，早期发现复发、转移可以让患者更及时的接受治疗，从而有可能改善预后。

对于经系统治疗完全缓解后的肝癌患者，推荐在2年之内每3~6个月进行一次血清甲胎蛋白检测和影像学检查，之后每6~12个月检测一次，病毒血清学定量、肝肾功能检测每3~6个月一次 。

预防

接种乙肝疫苗，从预防慢性乙型肝炎开始预防肝癌的发生；

慢性乙肝和慢性丙肝患者应接受规范的抗病毒治疗；

避免吃发霉的食物，减少黄曲霉毒素暴露；

避免饮用含有微囊藻毒素的水；

戒烟，限酒，保持健康体重，预防糖尿病；如果已患糖尿病，应重视慢病控制，并加强体检筛查；

肝癌高危人群应进行定期筛查：血清甲胎蛋白（AFP）和肝脏超声检查是早期筛查的主要手段，建议高危人群每隔6个月至少进行一次检查。