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曲美替尼

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曲美替尼

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产品编号
所属分类
黑色素瘤
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药品简介
服用方法
临床效果数据
副作用
作用原理
注意事项
服务套餐费用
【 副作用 】:
【 适应症 】:
【 作用机制 】:

药品简介:

曲美替尼是丝裂原活化的细胞外信号调节激酶1(MEK1)和MEK2激酶活性的可逆性抑制剂。MEK蛋白质是细胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调节器,促进细胞增殖。曲美替尼通过抑制MEK可以抑制BRAFV600突变-阳性的癌细胞生长。

所有名称:

通用名:曲美替尼

商品名:曲美替尼

英文名:Trametinib,MEKINIST

公司:

瑞士诺华制药

批准状态:

2013年5月29日美国FDA批准由葛兰素史克(GlaxoSmithKline,GSK)公司开发的曲美替尼(trametinib)在美国上市,商品名为曲美替尼。该药为口服片剂,可用于治疗伴有BRAF(鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1基因)V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤,

但该药不建议用于己接受过BRAF抑制剂治疗的患者。

适应症:

曲美替尼(曲美替尼)是一种激酶抑制剂适用作为单药和与达拉非尼联用为通过一种FDA-批准的检验检出有BRAFV600E和V600K突变的不可切除的或转移黑色素瘤患者的治疗。联合的使用是根据持久反应率的显示。尚未证实对曲美替尼与达拉非尼联用疾病相关的症状和总体生存的改善。

剂量:

2mg*30粒每盒

关键词:
激酶
细胞
批准
突变
抑制剂
治疗
一种
患者
braf
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服用方法:

本品推荐剂量为2mg,,餐前1h或餐后2h口服,可单用或与达拉非尼联用(150mg,bid)。

伊顿

达拉非尼+曲美替尼的临床效果数据:

1.强大的使用效率和无复发生存率

伊顿

首次肿瘤评估在3个月时进行,曲美替尼+达拉非尼组中有62%的患者存活且无复发,初步分析中安慰剂组为43%

 

2.具有3年整体生存数据的唯一口服辅助治疗

伊顿

曲美替尼+达拉非尼组的整体生存率为86%,而安慰剂组仅为77%。

伊顿

3年治疗数据呈现并不意味着代表了达拉非尼+曲美替尼相对于达拉非尼的总体疗效,这些数据可以用于突变型阳性黑色素瘤患者一线治疗的特定时间的生存收益。

 

3.达拉非尼+曲美替尼与维罗菲尼的药物效果对比

伊顿

 

● 在COMBI-d的3年分析中,服用达拉非尼单药治疗的患者的完全反应为15%,部分反应为40%,稳定疾病为32%,总疾病控制率87%

● 对服用维罗非尼的患者进行3年COMBI-v分析,完全反应为12%,部分反应为41%,疾病稳定为31%,总总疾病控制率为84%

● 在COMBI-d的初步分析中,服用达拉非尼+ 曲美替尼的患者的完全反应为10%,部分反应为56%,而疾病稳定为26%,总总疾病控制率为92%。对于服用TAFINLAR单药治疗的患者,完全反应为9%,部分反应为43%,疾病稳定为33%,总总疾病控制率为85%

● 在COMBI-v的中期分析中,服用达拉非尼+ 曲美替尼的患者的完全反应为13%,部分反应为51%,而总总疾病控制率为90%的疾病稳定为26%。对于服用维罗菲尼的患者,完全反应为8%,部分反应为44%,疾病稳定为30%,总总疾病控制率为82%

● 总疾病控制率定义为完全反应 + 部分反应 + 疾病稳定。疾病稳定不是总体反应率的组成部分,可以反映疾病的自然进展而不是直接的治疗效果

● 3年疗效数据的表述并不意味着它们代表了达拉非尼+ 曲美替尼相对于TAFINLAR的总体疗效。这些数据用于突出BRAF V600E / K突变阳性黑色素瘤患者一线治疗的特定时间点的生存获益。

低肿瘤负担患者的总体存活率明显升高:

伊顿

BRAF突变检测

BRAF是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,BRAF突变可通过BRAF磷酸化及活化MEK蛋白(MEK1及MEK2),从而引起MAK通路下游的活化,调节细胞的增殖及存活,因此BRAF突变可被视为导致癌细胞生长的驱动因素 。

诊断时对黑色素瘤患者进行BRAF 检测对于选择合适的治疗方法至关重要。

伊顿

本品单用或与达拉菲尼联用于BRAFV600E或V600K基因突变的不可切除或转移性黑色素瘤。

达拉非尼+曲美替尼联合使用5年结果

具有5年无进展生存期和总生存期的唯一口服黑色素瘤治疗方法

伊顿

达拉非尼+曲美替尼组在48个月和60个月是无进展生存期为13%,而单独使用达拉非尼为3%。

副作用:

伊顿

皮肤恶性肿瘤:

在无法切除或转移性黑色素瘤患者的COMBI-d研究中,接受达拉非尼和曲美替尼治疗的患者的基底细胞癌发生率为3.3%,而接受单药达拉非尼治疗的患者为6%。在接受达拉非尼和曲美替尼发生基底细胞癌的7例患者中,2例发生超过1次(范围:1至3)。皮肤鳞状细胞癌(cuSCC),包括角化棘皮瘤和新的原发性黑素瘤分别发生在接受达拉非尼和曲美替尼的患者中的3%和0.5%。

在COMBI-AD研究中,cuSCC和新的原发性黑色素瘤分别在接受达拉非尼和曲美替尼的患者中发生1%和<1%。

在开始治疗前进行皮肤病学评估,在治疗期间每2个月进行一次皮肤病学评估,在停用达拉非尼后进行长达6个月的皮肤病评估。开发新的原发性皮肤恶性肿瘤的患者不需要改变剂量。

非皮肤恶性肿瘤:

在COMBI-d研究中,接受达拉非尼和曲美替尼的患者中有1.4%发生非皮肤恶性肿瘤。在COMBI-AD研究中,1%接受达拉非尼和曲美替尼的患者发生非皮肤恶性肿瘤。密切监测患者的非皮肤恶性肿瘤的体征或症状。永久停用达拉非尼用于单体G蛋白(RAS)-突变阳性非皮下恶性肿瘤。对于发生非皮肤恶性肿瘤的患者,不需要对曲美替尼进行剂量调整。

BRAF野生型黑色素瘤的肿瘤促进作用。体外实验已证明有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导的反常激活和暴露于BRAF抑制剂的BRAF野生型细胞中增加的细胞增殖。在开始治疗之前确认BRAFV600E或V600K突变状态的证据。

出血:

可能发生出血,包括被定义为关键区域或器官中的症状性出血的主要出血。在COMBI-d研究中,使用该组合治疗的患者的出血事件发生率为19%,而接受单药达拉非尼治疗的患者为15%。用该组合治疗的患者中有6%发生胃肠道出血,而接受单药达拉非尼治疗的患者为3%。在COMBI-d研究中,接受该组合的患者中1.4%的颅内出血是致命的。在COMBI-AD研究中未观察到致命的出血事件。

对于所有4级出血事件以及任何无改善的3级出血事件,永久停止达拉非尼和曲美替尼。扣留达拉非尼和曲美替尼进行3级出血事件;如果改善,则在下一个较低剂量水平恢复。

结肠炎和胃肠穿孔:

可发生结肠炎和胃肠穿孔,包括致命结果。在曲美替尼的临床试验中,结肠炎发生在0.6%的患者中,胃肠穿孔发生在0.3%的患者中。密切监测患者的结肠炎和胃肠穿孔情况。

静脉血栓栓塞:

在COMBI-d研究中,2.8%的患者接受了深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。在COMBI-AD研究中,2%接受达拉非尼和曲美替尼的患者发生DVT和PE。

建议患者如果出现DVT或PE症状,如呼吸急促,胸痛或手臂或腿部肿胀,立即就医。永久停止使用曲美替尼和达拉非尼治疗危及生命的PE。保留曲美替尼用于简单的DVT或PE长达3周;如果改善,曲美替尼可以较低的剂量恢复。

心肌病:

可发生心肌病,包括心力衰竭。在COMBI-d研究中,心肌病(定义为左心室射血分数[LVEF]从基线降低≥10%且低于正常[LLN]的机构下限)发生在6%的组合治疗患者和2.9接受单药达拉非尼的患者百分比,导致曲美替尼的剂量中断(4.4%),剂量减少(2.4%)和永久停药(1.5%)。在接受该组合的患者中,心肌病的发展导致达拉非尼的剂量中断(4.4%)或停用达拉非尼(1.0%)。在接受单药达拉非尼的患者中,心肌病的发展分别导致2.4%,0.5%和1.0%的患者中断,减少或停药。

在COMBI-AD研究中,心肌病,定义为低于机构LLN的LVEF降低,LVEF绝对降低>10%,低于筛查,3%的患者接受达拉非尼和曲美替尼,导致停药,剂量减少,达拉非尼的剂量中断分别为0.2%,1.6%和2.1%。接受达拉非尼和曲美替尼治疗的14例患者中有12例解决了心肌病。

在开始治疗前,开始后1个月,然后在治疗时间隔2到3个月,通过超声心动图或多门采集(MUGA)扫描评估LVEF。扣留曲美替尼长达4周,如果绝对LVEF值从治疗前值降低10%且<LLN,则以相同剂量继续使用达拉非尼。对于症状性心肌病或持续性无症状左心室功能不全>基线的20%,低于LLN,4周内无法消退,永久停用曲美替尼并扣留达拉非尼。恢复心功能相同剂量的达拉非尼至少达到LVEF的机构LLN,与基线相比绝对降低≤10%。

 

眼部毒性。

视网膜静脉阻塞(RVO):

在包括曲美替尼在内的所有临床试验中,RVO的发生率为0.2%。RVO可能导致黄斑水肿,视功能下降,新生血管形成和青光眼。

迫切需要(在24小时内)对患者报告的视力丧失或其他视力障碍进行眼科评估。永久性停用有记录的RVO患者的曲美替尼。

视网膜色素上皮脱离(RPED):可发生RPED。视网膜脱离可以是双侧的和多灶性的,发生在视网膜的中央黄斑区域或视网膜的其他地方。在COMBI-d研究中,没有对患者进行常规监测以检测无症状的RPED;因此,这一发现的真实发生率尚不清楚。

定期进行眼科评估,并在任何时候患者报告视力障碍。如果诊断出RPED,则扣留曲美替尼。如果在3周内重复眼科评估记录了RPED的分辨率,请恢复曲美替尼。如果3周后没有改善,减少剂量或停止使用曲美替尼。

葡萄膜炎:

在转移性黑素瘤试验中,2%的患者接受葡萄膜炎治疗。临床试验中使用的治疗包括类固醇和散瞳眼药水。

监测患者的葡萄膜炎的视觉症状和症状(例如,视力改变,畏光和眼睛疼痛)。如果确诊为虹膜炎,则进行眼部治疗并继续使用达拉非尼而不进行剂量调整;对于严重的葡萄膜炎或虹膜睫状体炎,中断达拉非尼并按临床指征治疗。永久停用达拉非尼治疗持续2级或更大的葡萄膜炎,持续时间>6周。

间质性肺病(ILD):

在曲美替尼作为单一药物的临床试验中,2%的患者发生ILD或肺炎。在COMBI-d研究中,1.0%接受该组合治疗的患者发生肺炎。在COMBI-AD研究中,用该组合治疗的患者中<1%发展为肺炎。

在患有新的或进行性肺部症状和发现的患者中扣留曲美替尼,包括咳嗽,呼吸困难,缺氧,胸腔积液或潜在的临床研究。对于诊断为治疗相关的ILD或肺炎的患者,永久停用曲美替尼。

严重的发热药物反应:与使用达拉非尼作为单一药剂相比,当使用该组合时,发热的发生率和严重性增加。

在转移性黑素瘤研究中接受联合治疗的患者中,发热的发生率为54%,严重的发热反应和任何严重程度的发热并发严重的严重/寒战,低血压,脱水,肾功能衰竭或晕厥发生率为17%。大约一半的患有发热的联合治疗患者有3次或更多次离散事件。在接受该组合的患者中,发烧严重,严重寒冷/严重,0.4%,脱水1.8%,肾功能衰竭0.5%,晕厥0.7%。

保留达拉非尼的发热量为101.3ºF或更高。扣留曲美替尼高于104ºF的发烧。保留达拉非尼和曲美替尼用于任何严重的发热反应或伴有低血压,严重或寒战,脱水或肾功能衰竭的发烧,并评估感染的体征和症状。在严重发热期间和之后监测血清肌酐和其他肾功能证据。有关建议的剂量修改,请参阅代理商的处方信息。如果患者之前发生严重的发热反应或伴有并发症的发热,则在恢复达拉非尼和/或曲美替尼时将退热药作为二级预防措施。给予皮质类固醇(例如,

严重的皮肤毒性:

在不可切除的转移性黑素瘤组合的临床试验中,0.7%的患者发生严重的皮肤毒性。

在COMBI-d研究中,接受该组合的患者的任何皮肤毒性的总发生率为55%。用该组合治疗的患者没有发生严重或严重的皮肤毒性病例。接受该组合的患者中有5%需要减少曲美替尼的剂量,并且没有患者需要永久停用达拉非尼或曲美替尼用于皮肤毒性。

扣留达拉非尼和曲美替尼导致无法忍受或严重的皮肤毒性。对于在3周内改善或恢复皮肤毒性的患者,达拉非尼和曲美替尼可以较低剂量恢复。

高血糖:

在COMBI-d研究中,27%有糖尿病史的患者接受联合用药,13%接受单药达拉非尼治疗的患者需要更强烈的低血糖治疗。基于实验室值的3级和4级高血糖的发生率分别为用该组合治疗的患者的5%和0.5%。对于接受单药达拉非尼的患者,4.3%的患者基于实验室值具有3级高血糖,并且没有患者具有4级高血糖。

在开始时监测血清葡萄糖水平,并且在患有预先存在的糖尿病或高血糖的患者中临床上适当。

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症。含有磺酰胺部分的达拉非尼在患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏的患者中具有潜在的溶血性贫血风险。密切观察G6PD缺乏症患者的溶血性贫血症状。

胚胎-胎儿毒性:

达拉非尼和曲美替尼在给孕妇服用时都会造成胎儿伤害。建议具有生殖潜力的女性患者在治疗期间和治疗后4个月内使用高效的非激素避孕药,因为达拉非尼可使激素避孕药失效。建议患者在服用达拉非尼和曲美替尼时,如果怀孕或怀疑怀孕,请联系他们的医疗保健提供者。

最常见的不良反应:

在COMBI-d和COMBI-v研究中,最常见的不良反应(≥20%)为发热(54%),恶心(35%),皮疹(32%),寒战(31%),腹泻(31%),头痛(30%),呕吐(27%),高血压(26%),关节痛(25%),外周性水肿(21%)和咳嗽(20%)。在COMBI-d和COMBI-v研究中,最常见的3级或4级不良反应(≥2%)为高血压(11%),发热(5%)和出血(2%)。在COMBI-AD研究中,该组合最常见的不良反应(>20%)是发热(63%),疲劳(59%),恶心(40%),头痛(39%),皮疹(37%),寒战(37%),腹泻(33%),呕吐(28%),关节痛(28%)和肌痛(20%)。最常见的3级或4级不良反应(>2%)的组合是发热(5%)和疲劳(5%)。

其他临床重要的不良反应:

在COMBI-d和COMBI-v研究中,在接受该组合的<10%的患者中观察到的其他临床上重要的不良反应是胰腺炎,脂膜炎,心动过缓和横纹肌溶解症。在COMBI-AD研究中,在<20%接受该组合的患者中观察到的其他临床上重要的不良反应是视力模糊(6%),射血分数减少(5%)和横纹肌溶解症(<1%)。

实验室异常:

在COMBI-d和COMBI-v研究中,≥10%接受联合治疗的患者出现治疗后出现的实验室异常现象为高血糖(60%),天冬氨酸氨基转移酶(AST)增加(59%),血液碱性磷酸酶升高(49%)%),丙氨酸氨基转移酶(ALT)增加(48%),低蛋白血症(48%),中性粒细胞减少症(46%),贫血症(43%),低磷血症(38%),淋巴细胞减少症(32%),低钠血症(25%),和血小板减少症(21%)。在COMBI-AD研究中,治疗引起的实验室异常发生在>接受该组合的患者中有20%为高血糖(63%),AST升高(57%),ALT升高(48%),中性粒细胞减少(47%),低磷血症(42%),血液碱性磷酸酶升高(38%),淋巴细胞减少(26%),贫血(25%)和低蛋白血症(25%)。

 

作用原理:

曲美替尼(Trametinib)是丝裂原活化的细胞外信号调节激酶I(MEK1)和MEK2激活和MEK1和MEK2激酶活性的可逆性抑制剂。MEK蛋白质是细胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调节器,它促进细胞增殖。BRAFV600E突变导致BRAF通路的组成性激活,其中包括MEK1和MEK2。Trametinib在体外和体外抑制BRAFV600突变-阳性黑色素瘤细胞生长。

伊顿

注意事项:

使用的限制:曲美替尼作为单药不适用为曾接受既往BRAF-抑制剂治疗患者的治疗。

新的原发性恶性肿瘤。

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