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瑞戈非尼

瑞戈非尼

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瑞戈非尼

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产品编号
所属分类
肝癌
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1
药品简介
服用方法
临床效果数据
副作用
作用原理
注意事项
服务套餐费用
【 副作用 】:
【 适应症 】:
【 作用机制 】:

药品简介:

公司:

德国拜耳医药公司

所有名称:

商品名称: Stivarga

通用名称: 瑞戈非尼片 

Regorafenib / 拜万戈

批准状态:

国外:

2012年9月27日, FDA批准瑞戈非尼用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗(RAS野生型)的转移性结肠癌患者。

2013年2月25日, FDA批准瑞戈非尼新适应症补充申请,用于治疗既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除或转移性的胃肠道间质瘤患者。2017年4月27日, FDA批准瑞戈非尼新适应症补充申请,用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者的二线治疗

国内:

2017年3月24日,中国药监局获批瑞戈非尼分别用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗 VEGF 治疗、抗 EGFR 治疗(RAS 野生型)的转移性结直肠癌(mCRC) 患者;

既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠道间质瘤(GIST)患者。

2017年7月7日,中国药监局获批瑞戈非尼用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者

适应症:

结直肠癌(国内三线用药)

瑞戈非尼获批用于治疗既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌患者。

胃肠间质瘤

瑞戈非尼获批用于治疗既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠间质瘤患者。

肝癌

瑞戈非尼获批用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞肝癌。

剂量规格:

40mg,28片/盒

关键词:
治疗
既往
受过
用于
患者
转移性
批准
间质
晚期
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服用方法:

1、28天为一个周期,每个周期的前21天,每天一次性口服160毫克瑞戈非尼,持续治疗直到出现疾病进展或不可耐受的药物毒性。

2、每天在同一时间点服药,用药前用低脂餐(热量少于60卡路里,脂肪少于30%)。不要在同一天服用两天的剂量。

3、剂量调整:

(1)中断用药的情况:出现2级的手足皮肤反应,且反复发作,即使减少用药量也无法在7天内缓解。若出现3级的手足皮肤反应,至少停药7天;出现症状的2级高血压;3级或4级副反应。

(2)将剂量减少到120毫克:2级的手足皮肤反应首次复发;3级或4级副反应缓解后;3级天冬氨酸转氨酶(AST)/丙氨酸转氨酶(ALT)升高,且用药获益大于潜在风险。

(3)将剂量减少到80毫:120毫克剂量时,2级的手足皮肤反应复发;120毫克时,3级或4级副反应恢复后;

(4)永久停药:无法耐受80毫克剂量;AST或ALT超过20倍的正常上限值;AST或ALT超过3倍的正常上限值,伴随着胆红素超过2倍的正常上限值;剂量减少到120毫克后,AST或ALT超过5倍的正常上限值;任何4级不良反应。

临床效果数据:

伊顿

肝癌

2016 年 12 月发表于柳叶刀(The Lancet)杂志的国际多中心Ⅲ期 RESORCE 研究评估了瑞戈非尼用于索拉非尼治疗后出现进展的肝癌患者的疗效和安全性。

有21个国家的152个中心参与了这项研究,包括中国大陆的多家单位。入组的患者是不适合手术、索拉菲尼耐药的患者,也就是说,这些患者都接受过索拉菲尼治疗,但出现了肿瘤进展。研究一共募集了843名患者,按照2:1的比例接受瑞戈非尼 160 mg/d 每天一次口服或者接受安慰剂治疗。

用药方案是用药3周,停药1周。

主要研究终点方面,瑞戈非尼显著改善患者总体生存,瑞戈非尼组和对照组的中位生存期分别是10.6月和7.8月(HR=0.63,P<0.0001)。

与安慰剂对照组相比,瑞戈非尼组患者死亡风险显著降低 37%(图1)

伊顿

(图1)

图 1 瑞戈非尼显著改善索拉非尼治疗后进展肝癌患者的 总生存期

无进展生存期(PFS)方面瑞戈非尼组同样具有显著优势(中位 PFS 3.1 个月 vs. 1.5 个月,P<0.0001,图 2),以上治疗获益在所有预先界定的亚组中均得以维持。此外,经瑞戈非尼治疗的患者还具有更高的缓解率和疾病控制率。

伊顿

(图2)

图 2 瑞戈非尼显著改善索拉非尼治疗后进展肝癌患者的 PFS RESORCE 研究的探索性分析显示,从既往索拉非尼治疗开始,索拉非尼和瑞戈非尼序贯治疗方案可使肝癌患者中位生存时间延长至 26 个月。这对于苦无实质进展已久的肝癌内科治疗无疑具有突破性意义。

瑞戈非尼对中位生存期的延长与索拉菲尼相似,同样是2.8个月(SHARP研究,10.7月 vs 7.9月),但HR看起来更优。

伊顿

次要终点方面,无进展生存期(3.1月 vs 1.5月)、肿瘤进展时间(3.2月 vs 1.5月)、客观缓解率(11% vs 4%)、疾病控制率(65% vs 36%)瑞戈非尼均有显著优势。在几乎所有预设的亚组中,瑞戈非尼都显示出了治疗效果。索拉菲尼被临床医生最为诟病的一点是,索拉菲尼的客观缓解率几乎忽略不计(SHARP 研究中仅有2%),因此几乎不会有患者在接受索拉菲尼治疗后获得转化,获得根治性治疗的机会。但这项研究中,瑞戈非尼组有2名患者获得了完全缓解,客观缓解率为11%,以后应该有望出现降期切除的患者。

安全性:

瑞戈非尼的治疗耐受性似乎不错,近一半的患者接受了全量的治疗而没有减量。治疗相关的3-4级副反应包括高血压(瑞戈非尼 vs 对照组:15% vs 5%),手足皮肤反应(13% vs 1%),乏力(9% vs 5%)和腹泻(3% vs 0%)。

 

伊顿胃癌:

加拿大的一项最新研究(INTEGRATE)显示,瑞戈非尼可以有效延长难治性进展期胃腺癌患者的无进展生存期(PFS)。

该研究旨在评估一种口服的多激酶抑制剂瑞戈非尼在进展期胃腺癌中的活性。该项国际(澳大利亚,新西兰,韩国和加拿大)的随机Ⅱ期临床试验将患者按2︰1的比例进行随机分组,并按照之前接受化疗方案(一线 vs 二线)和区域进行分层。符合条件的患者接受最佳支持治疗加瑞戈非尼(160 mg, 1~21天口服,每28天为一周期)或相应的安慰剂,直至疾病进展或出现不可耐受的不良事件。总计随机入组152例患者,其中147例可评估(瑞戈非尼组97例;安慰剂组50例)。

实验结果:

中位无进展生存期:瑞戈非尼组2.6个月vs安慰剂组0.9个月。

中位生存时间:5.8个月vs 4.5个月。

韩国患者的疗效比澳大利亚、新西兰和加拿大地区更好。但在年龄、中性粒细胞对淋巴细胞的比例、原发部位、化疗方案、腹膜转移、转移部位的数量以及血管内皮生长因子A等方面分析中,疗效无差异。

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直肠癌:

研究人员评估了瑞戈非尼对肠癌患者的影响患者接受了所有可用的标准疗法(经典化学疗法和其他靶向药物)。在一组760例患者中,505名被指定为每日160mg剂量的瑞戈非尼三周,随后一周休息,并将255名患者分配给相同的安排。如果需要,则重复循环。所有患者在整个试验中获得了最佳的支持治疗。

试验参与者在试验开始后至多监测16个月,研究人员发现,总体而言,接受瑞戈非尼的患者的总生存期平均(中位数)为6.4个月,而安慰剂组为5.0个月。与安慰剂相比,瑞戈非尼延迟进展,更频繁控制转移性疾病。

 

免疫治疗对于胃癌和直肠癌:

19 ASCO大会报道了一项O药联合瑞戈非尼治疗胃癌和结直肠癌的试验结果,总体有效率达40%,疾病控制率高达88%。并且MSS患者疗效同样显著。

试验背景

在临床前研究,瑞戈非尼可以减少MC38和CT26结直肠癌的肿瘤相关巨噬细胞(TAMs),诱导巨噬细胞向M1型转化。瑞戈非尼与PD-1的联用可以显著提高对MC38结直肠癌肿瘤的抗肿瘤活性。

试验设计

该研究一共纳入50例晚期胃癌或结肠癌患者,其中胃癌和结肠癌各25例,既往接受的中位治疗线数为3线(2-8),入组后接受瑞戈非尼+纳武单抗治疗,在Dose-escalation阶段评估最大耐受剂量,分为3组:①瑞戈非尼80mg/d,21天一周期,停药7天;②瑞戈非尼120mg/d,21天一周期,停药7天;③瑞戈非尼160mg/d,21天一周期,停药7天。三组均联合nivolumab3mg/kgq2w。

试验结果

研究发现,19例患者PR,1例患者CR,总体有效率达40%,疾病控制率高达88%。中位治疗持续时间为6.1月。

结直肠癌组的ORR为36%,MSS结直肠癌患者的ORR为33%。所以胃癌患者均为MSS,ORR为44%。总体中位PFS为6.3月,结直肠癌的中位PFS为6.3月,胃癌的中位PFS为5.8月。

安全性上,瑞戈非尼160mg组出现剂量限制性毒性:3级的皮疹、蛋白尿、结肠穿孔。瑞戈非尼80mg对比120mg的≥3级不良反应率为:27%vs44%。最常见的≥3级不良反应:蛋白尿(12%)、皮疹(12%)、掌跖感觉丧失性红斑(10%)、高血压(4%)。

将9例胃癌患者的治疗前和治疗后的组织进行流式分析,发现胃癌患者O药+瑞戈非尼治疗后Tregs细胞数下降。

副作用:

最常见不良反应(≥30%)是乏力/疲乏,减低食欲和食物摄入量,手足皮肤反应(HFSR) [掌足红肿(PPE)],腹泻,口腔粘膜炎,体重减轻,感染,高血压,和发音困难。

作用原理:

瑞戈非尼是一个多激酶抑制剂,通过抑制肿瘤血管生成、肿瘤细胞新生、维持肿瘤微环境的因素,来抑制肿瘤生长。瑞戈非尼的靶向目标,包括VEGF受体1-3,KIT,PDGFR-alpha,PDGFR-beta,RET,FGFR1和2,TIE2,DDR2,TrkA,Eph2A,RAF-1,BRAF,BRAF-V600E,SAPK2,PTK5和Abl19种靶点,适应症之广泛。

伊顿

注意事项

(1)出血:对严重或威胁生命出血永久终止瑞戈替尼。 

(2)皮肤学毒性:瑞格非尼片价格中断和然后减低或终止瑞戈替尼取决于皮肤学毒性的严重程度和持久性。 

(3)高血压:对严重或不能控制的高血压暂时或永久终止瑞戈替尼。 

(4)心脏缺血和梗死:拒给瑞戈替尼对新或急性心脏缺血/梗死和只有急性缺血事件解决后恢复。 

(5)可逆性后部白质脑病综合征(RPLS):终止瑞戈替尼。 

(6)胃肠道穿孔或瘘管:终止瑞戈替尼。 

(7)伤口愈合并发症:瑞格非尼片哪里卖术前停止瑞戈替尼。在伤口裂开患者中终止。 

(8)胚胎胎儿毒性:可能致胎儿危害。劝告妇女对胎儿潜在风险。

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