帕唑帕尼

服用方法：

推荐剂量：

推荐的起始剂量是：800mg，口服，每日一次，空腹服用(至少在饭后1小时或2小时后)。帕唑帕尼的剂量不应超过800mg。

不要压碎或嚼碎服用。

如果漏服一剂且距离下一剂量少于12小时，不推荐补充服药。

剂量调整：

初始剂量鉴定应是400 mg，和另外剂量减低或增加应是200 mg每步根据个体耐受性。帕唑帕尼剂量不应超过800 mg。

在第3阶段试验中：

● 服用帕唑帕尼的患者中有42％需要中断剂量

● 服用帕唑帕尼的患者中有36％需要减少剂量

肝损伤：有中度肝损伤患者中帕唑帕尼的剂量应减低至200 mg/day。没有严重肝损伤患者的资料；所以，建议这些患者不使用帕唑帕尼

同时强CYP3A4抑制剂：同时使用强CYP3A4抑制剂(如，酮康唑、利托那韦、克拉霉素)可能增加帕唑帕尼浓度和应避免。如有正当理由同时给予强CYP3A4抑制剂，建议减低帕唑帕尼剂量至400 mg。如治疗期间发生不良效应可能需要进一步减低。预测剂量是调整帕唑帕尼AUC至无抑制剂观察到的范围。然而患者接受强CYP3A4抑制剂中剂量调整无临床资料。

同时强CYP3A4诱导剂：同时使用强CYP3A4诱导剂(如，利福平[rifampin])可能减低帕唑帕尼浓度和应避免。在不可避免慢性使用强CYP3A4诱导剂患者中不应使用帕唑帕尼。

临床效果数据：

肾癌：

1.III期临床试验，435例晚期肾癌患者以2:1随机分组至帕唑帕尼组或安慰剂组。

副作用发生情况：

最常见不良反应是高血压（40%）、毛发颜色改变，恶心（26%）、厌食（22%）、呕吐（21%）等3级毒性最常见的是肝脏毒性。

2.COMPARZ试验中，1110例晚期透明细胞癌患者随机分组至帕唑帕尼或索拉菲尼组，

副作用发生情况：

部分不良反应减轻，分别是乏力（55%：63%）、手足综合症（26%：36%）、血小板减少（10%：34%）。但是转氨酶升高比率增加（31%：18%）

软组织肉瘤（非脂肪性的）：

III期临床试验（EORTC62072），368例既往蒽环类为基础的化疗治疗失败的转移性的非脂肪性STS患者随机分组至帕唑替尼组及安慰剂组，PFS分别是4.6:1.6月，OS无明显差异（12.5:11月）

卵巢癌：

在一项有940名晚期卵巢癌、输卵管癌及原发性腹膜癌患者参与的III期临床研究中，帕唑帕尼显示出阳性结果，可平均延迟疾病进展17.9个月，而安慰剂治疗组为12.3个月。

中国临床实验：

支持帕唑帕尼在中国上市的临床研究主要包括：

①一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心III期研究 VEG105192（n=435）及其开放性延期研究VEG107769（n=78）；

②一项随机、双盲、阳性药对照（舒尼替尼）、国际多中心III期研究VEG108844（n=927）及其亚洲子研究VEG113078（n=183）；

③一项支持性II期研究（VEG102616，n=225）；

④中国肾癌患者的药代动力学数据总结。

关键全球III期VEG105192研究在初治和既往经过细胞因子治疗的晚期肾细胞癌患者中进行。

结果显示

另外两项支持性VEG102616研究和VEG107769研究验证了帕唑帕尼治疗晚期RCC的疗效及安全性，以上三项研究中共有18例中国患者接受了帕唑帕尼治疗。相关数据成为支持帕唑帕尼在西方国家上市的主要依据。

中国患者的安全有效性数据主要来自全球VEG108844研究及在亚洲区域开展的子研究VEG113078。两项研究总共入选了1110名受试者（帕唑帕尼组557名，舒尼替尼组553名），其中VEG108844研究入选927例，VEG113078研究入组183例。两项研究共入组来自中国大陆、台湾、日本、韩国等亚洲区域人群367例，其中包括209名中国大陆受试者（帕唑帕尼组109名，舒尼替尼组100名）。

该研究达到了主要终点，正明帕唑帕尼在PFS上不劣于舒尼替尼，各亚组（年龄、性别、人种/地域）的PFS与主要分析PFS的相一致。在IRC评价的ORR方面，帕唑帕尼组的确定缓解率（CR+PR）高于舒尼替尼组，差异（6%）具有统计学显著性意义。总体上，该研究有效性结果与这两种药物的预期疗效相一致，且两药相似。

中国亚组分析结果表明，帕唑帕尼和舒尼替尼治疗组的中位PFS分别为8.3和 8.3个月。该结果与VEG108844研究总人群的IRC评估的PFS结果相同，也与亚洲人群结果一致，所有三个人群中，IRC评估的PFS风险比接近1，提示三个人群中帕唑帕尼和舒尼替尼的疗效相似。

根据中国受试者的IRC评估（35% vs 20%, p=0.02），帕唑帕尼组的缓解率（CR+PR）在统计学上高于舒尼替尼组。这些结果也与亚洲人群（36% vs 21%, p=0.002）和总研究人群的结果（31% vs 25%, p=0.032）一致。OS数据尚不成熟。

副作用发生情况： 

在安全性方面，截至2012年9月9日，已有6975名受试者在临床研究中接受过帕唑帕尼治疗，包括正在进行或已经完成的临床研究。其中，1302名受试者在肾癌研究中接受过帕唑帕尼800mg单药治疗。报告的最常见的不良事件（>20%）是腹泻（59%），高血压（44%）, 疲乏（42%）, 恶心（38%）, 头发颜色改变（36%）, 食欲下降（32%）, 呕吐（24%） 和谷丙转氨酶升高（24%）。大多数3-4级AE为高血压，转氨酶升高，腹泻和疲乏。

中国人群在手足综合征、血液毒性、肝酶异常、高血压等发生率更高，在腹泻等消化道毒性发生率更低，但没有观察到新的安全性信号。AE类型与其他VEGF酪氨酸激酶抑制剂中发生的AE类型相似。通过适当的监测以及出现指征时及时干预处理可以得到控制。有关肝毒性的毒性反应也已经纳入说明书中警告内容，有相关的风险控制措施，也制定了上市后风险监测计划。在帕唑帕尼和舒尼替尼转化治疗差异的VEG113046研究结果提示患者更易于接受帕唑帕尼的治疗。

中国肾癌患者中的药代动力学研究数据主要是来自国际多中心II期临床研究VEG102616的中国肾细胞癌患者的帕唑帕尼药代动力学数据及其分析结果，综合分析结果表明，中国患者在各个时间点的帕唑帕尼平均血药浓度和药代特征与其他患者群体患者相似，未观察到种族差异。

副作用：

在服用帕唑帕尼(培唑帕尼)药物时注意观察身体的反应，靶向药物会引起一些副作用，而每个人对治疗的反应也是不同的，服用培唑帕尼(维全特)常见的副作用主要有：腹泻、恶心、头痛、呼吸苦难、体重下降、肌肉疼痛、皮疹或瘙痒、食欲不振、腹痛、味觉失灵、语言障碍、视线模糊、胸痛、寒颤等。吃维全特(帕唑帕尼)期间禁止吃西柚。

流鼻血：如果超过3天建议查一下凝血或者在医生的指导下停止服用培唑帕尼2-3天，停药最好不超过三天。

口腔溃疡、牙疼：可以用漱口水，有病友用维生素B2口服加外用(把药碾碎用棉签抹在溃疡处)，通常在5天左右就出现好转。

胃疼、反酸、恶心、呕吐、没有食欲：可以吃达喜，对胃部灼烧效果好;如果恶心呕吐吃帕药前吃胃复安。

腹泻：可以蒸苹果吃，多吃山药(山药切片或细丝，煮成厚厚的粥，里面可以加去核的红枣和枸杞，严重的话可以吃腹泻药。

手足症：手或者脚会发红起泡，疼痛，脚板红疹化脓了不要弄破，过几天皮肤会变黄变硬;可以抹芦荟胶，注意手脚保湿。

作用原理：

帕唑帕尼是血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-和-、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)-1和-3、细胞因子受体(Kit)、白介素-2受体可诱导T细胞激酶(Itk)、白细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶(Lck)、和穿膜糖蛋白受体酪氨酸激酶(c-Fms)的一种多-酪氨酸激酶抑制剂。在体外，帕唑帕尼抑制VEGFR-2、Kit和PDGFR-受体的配体诱导的自身磷酸化，在体内，帕唑帕尼抑制在小鼠肺中VEGF-诱导的VEGFR-2磷酸化，一种小鼠模型中血管生成，和一些人类肿瘤在小鼠中移植瘤的生长。

注意事项

肝效应

用帕唑帕尼临床试验中，观察到肝毒性，表现为血清转氨酶(ALT，AST)和胆红素增高[见不良反应(6.1)]。肝毒性可能是严重和致死性。转氨酶升高发生在疗程早期(任何级别的所有转氨酶升高的92.5%发生在头18周)。跨越所有用帕唑帕尼单药治疗，138/977例(14%)中报道ALT >3 × 正常上限(ULN)和40/977例(4%)接受帕唑帕尼患者报道ALT >8 × ULN。ALT >3 × ULN和胆红素 >2 × ULN同时升高，不管在13/977例(1%)患者中检测到碱性磷酸酶水平。4/13例患者对这些升高无其它解释。2/977例(0.2%)患者死于疾病进展和肝衰竭。

1）开始用帕唑帕尼治疗前监测血清肝试验和至少每4周1次共至少治疗的头4个月或当临床指示。这个时间阶段后然后继续定期监测。

2）患者有孤立ALT升高至3 × ULN和8 × ULN间可以继续用帕唑帕尼与每周监测肝功能直至ALT回到1级或基线。

3）有孤立ALT升高>8 × ULN患者应中断帕唑帕尼直至返回至1级或基线。如潜在获益被认为大于对肝毒性风险，再次开始用帕唑帕尼治疗，那么在减低剂量不超过400 mg每天1次再次引入帕唑帕尼并每周1次测定血清肝检验共8周。再次引入帕唑帕尼后，如再次发生ALT升高 >3 × ULN ，那么应永久停止帕唑帕尼。

4）如发生ALT升高 >3 × ULN同时有胆红素升高 >2 × ULN，帕唑帕尼应被永久停止。患者应被监查直至解决。帕唑帕尼是一种UGT1A1抑制剂。有Gilbert氏综合征患者可能发生轻度，间接(非结合)高胆红素血症。只有患者轻度间接高胆红素血症，也称为Gilbert氏综合征，和ALT >3 × ULN升高应按照对孤立ALT升高建议纲要处理。

QT延长和尖端扭转型室速

在帕唑帕尼的临床RCC研究中，在11/558例(<2%)患者常规心电图监测鉴定qt延长(≥500><>

在随机化临床试验中，3/290例患者接受帕唑帕尼有基线后值500至549 msec间。145例患者接受安慰剂没有1例基线后QTc值≥500 msec.

在有QT间期延长史患者，服用抗心律不齐药或其它可能延长QT间期药物患者，和有相关联预先存在心脏病患者应慎用帕唑帕尼。当使用帕唑帕尼，应进行基线和定期监查心电图和维持电解质(如，钙，镁，钾)正常范围内。

出血事件

在帕唑帕尼的临床RCC研究中，曾报道出血事件[所有级别(16%)和3至5级(2%)]。5/586例(0.9%)发生致命性出血。在过去6个月中未曾在咯血, 大脑，或临床有意义胃肠道出血史患者中研究帕唑帕尼和在那些患者中不应使用。

动脉血栓事件

在帕唑帕尼的临床RCC研究中，观察到心肌梗死、心绞痛、缺血性中风、和短暂缺血发作[所有级别(3%)和3至5级(2%)]。曾观察到2/586例(0.3%)致死事件。在随机化研究中，观察到用帕唑帕尼与安慰剂比较这些事件更频[见不良反应(6.1)]。

对这些事件风险增加患者或有这些事件史患者应慎用帕唑帕尼。尚未曾研究帕唑帕尼在既往6个月内曾有1事件患者和在那些患者中不应使用。

胃肠道穿孔和瘘管

在帕唑帕尼的临床RCC研究中，5例患者(0.9%)中曾报道胃肠道穿孔或瘘管。在2/586例(0.3%)中曾发生致死性穿孔事件。监查胃肠道穿孔或瘘管的症状.

高血压

开始用帕唑帕尼前应被充分控制血压。对高血压患者应监测和必要治疗时用抗高血压治疗。在47%有RCC用帕唑帕尼治疗患者观察到高血压(收缩压≥150或舒张压≥100 mm Hg)。疗程早期发生高血压(88%发生在头18周)。在不管抗高血压治疗持续高血压情况中，帕唑帕尼的剂量可减低。如不管抗高血压治疗和减低帕唑帕尼剂量高血压严重和持续应停止帕唑帕尼。

伤口愈合

未进行帕唑帕尼对伤口愈合影响的正规研究。因为血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂例如帕唑帕尼 可能损害伤口愈合，在计划的手术前应停用帕唑帕尼治疗至少7天。手术应根据临床适当伤口愈合判断后决定恢复帕唑帕尼。有伤口裂开的患者应停用帕唑帕尼。

甲状腺机能减退

在帕唑帕尼的临床RCC研究中，在26/586例(4%)报道甲状腺机能减退为不良反应。建议主动监测甲状腺功能试验。

蛋白尿

在用帕唑帕尼临床RCC研究中，曾报道在44/586例(8%)蛋白尿[3级，5/586例(<1%)和4级，1><1%)]>

药物相互作

1)帕唑帕尼|CYP3A4抑制剂：帕唑帕尼避免使用强抑制剂。帕唑帕尼当与强CYP3A4抑制剂使用考虑减低帕唑帕尼剂量。

2)帕唑帕尼|CYP3A4诱导剂：考率另一种同时药物无或小酶诱导潜能或避免帕唑帕尼。

3)帕唑帕尼|CYP底物：不建议帕唑帕尼的同时使用治疗窗狭窄被CYP3A4,CYP2D6,或CYP2C8代谢药物。

特殊人群用药

妊娠

当给予妊娠妇女帕唑帕尼可能引起胎儿危害。根据其作用机制，预期帕唑帕尼导致不良生殖效应。在大鼠和兔临床前研究中，帕唑帕尼是致畸形、胚胎毒性、胎儿毒性、和致流产剂。

在妊娠妇女中无帕唑帕尼的适当和对照良好研究。如妊娠期间使用此药，或如当服用此药时成为妊娠，应告知患者对胎儿潜在风险。建议有生育潜力妇女当服用帕唑帕尼时应避免成为妊娠[见在特殊人群中使用。

儿童使用

未曾确定帕唑帕尼在儿童患者中的安全性和有效性。

在大鼠重复给药毒理学研究包括4-周，13-周，和26-周给药，在剂量 ≥3 mg/kg/day(根据AUC约人临床暴露量的0.07倍)观察骨，牙，和甲床毒性。在用大鼠13-和26-周研究，大鼠不能耐受剂量300 mg/kg/day(根据AUC约人临床暴露量的0.8倍)。在这些剂量时观察到体重丢失和患病。在大鼠在≥30 mg/kg/day(根据AUC约人临床暴露量的0.35倍)在26周时观察到骨骺生长板的肥大，指甲异常(包括破碎，长得过快，或缺乏指甲)和生长中切齿牙异常(包括过长, 脆, 破碎和缺牙，和牙本质和牙釉质变性和变薄)，注意到在4至6周后临床上有牙发病和甲床改变。

老年人使用

用帕唑帕尼为RCC的治疗的临床试验中，196例受试者(33%)是年龄 ≥65 岁，和34例受试者(6%) 为年龄 >75 岁。未观察到这些受试者和较年轻受试者间帕唑帕尼的安全性和有效性的总体差别。然而，患者 >60岁对ALT >3 × ULN的风险可能较大。其它报道临床经验未确定老年和较年轻患者间反应的差别，但不能除外某些老年个体敏感性较大。

肝损伤

尚未完全确定在有肝损伤患者中帕唑帕尼的安全性和药代动力学。在对帕唑帕尼临床研究中，包括有总胆红素 ≤1.5 × ULN和AST和ALT ≤2 × ULN患者[见警告和注意事项(5.1)]。

一项中期分析数据来自12例正常肝功能患者和9例中度肝损伤显示在中度肝损伤患者中最大耐受剂量为200 mg/day[见临床药理学(12.3)]。没有严重肝损伤患者的资料[见剂量和给药方法(2.2)]。

肾损伤

有肾细胞癌和轻度/中度肾损伤患者(肌酐清除率 ≥30 mL/min)被纳入对帕唑帕尼的临床研究。

在严重肾损伤患者或正在腹膜透析或血液透析的患者中无临床或药代动力学资料。然而, 肾损伤是很可能不显著影响帕唑帕尼的药代动力学因为在尿中回收<4%的放射性标记口服剂量。在一项用408例有各种癌的受试者群体药代动力学分析，肌酐清除率(30-150>