依维莫司（飞尼采）

服用方法：

1. 激素受体阳性，HER2阴性乳腺癌

依维莫司的推荐剂量为10mg，口服，每日一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

2. 神经内分泌肿瘤(NET)

依维莫司的推荐剂量为10mg，口服，每日一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

3.肾细胞癌(RCC)

依维莫司的推荐剂量为10mg，口服，每日一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性

4.结节性硬化症复合物(TSC)-相关的肾血管肌脂肪瘤

依维莫司的推荐剂量为10mg，口服，每日一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

5.结节性硬化症复合物(TSC)-相关的室管膜细胞星形细胞瘤(SEGA)

依维莫司的推荐剂量为4.5 mg/m2 ，口服，每日一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。6.结节性硬化症复合物(TSC)-相关发作性癫痫

依维莫司的推荐剂量为5 mg/m2 ，口服，每日一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

剂量调整：

1.推荐的治疗药物监测时间：

2.根据不良反应调整剂量

3. 肝损害的剂量调整

4.联合P糖蛋白（P-gp）和CYP3A4抑制剂时剂量调整

避免依维莫司联合P糖蛋白（P-gp）和CYP3A4抑制剂使用

避免摄入葡萄柚和西柚汁

必须联用时按下表减量

5.联合P糖蛋白（P-gp）和CYP3A4诱导剂时剂量调整

避免联合使用依维莫司和金丝桃

联合P糖蛋白（P-gp）和CYP3A4诱导剂时按下表增加依维莫司剂量

临床效果数据：

肾癌

1.一项在28名患者中进行的单独研究被用于评估依维莫司治疗SEGA的安全性和有效性。当该研究进行至第6个月时，有9名患者(32%)其最大SEGA肿瘤损害的肿瘤所占空间(肿瘤体积)减少超过50%。从1名患者的肿瘤明显萎缩至这9名患者病情维持稳定(反应的持续时间)的时间长度范围为3个月至3.5年，中位时间为266天。在这9名患者中有7人在最后一次随访时仍保持其肿瘤所占空间减少超过50%。参与该研究的患者未发生任何新的肿瘤。不过，亦无患者出现肿瘤完全消退的情况。在与该研究相关的患者中有4人之前曾接受过手术，但之后其肿瘤又恢复生长。在接受依维莫司治疗后，这4名患者中有3人发生肿瘤体积减少超过50%。

在接受依维莫司治疗SEGA的患者中，最常见的副作用包括上呼吸道感染、窦和耳部感染、口腔溃疡和发热。常见的实验室检验值异常包括肝脏酶升高、血液胆固醇和甘油三酯升高(高脂血症)、血糖升高、白细胞减少、红细胞减少(贫血)和血小板减少。另据报道，在伴有肾癌(肾细胞癌)的患者中已发生肺炎和肾功能降低。

2.一项全球Ⅲ期临床试验RECORD-1研究表明，该药用于治疗晚期肾细胞癌患者疗效显著。治疗组的无肿瘤生长或死亡的中位时间比安慰剂组延长近3倍(5.4个月∶1.9个月)。基于无疾病进展生存期的主要终点的数据还显示，治疗组使疾病进展或死亡的风险降低67%。共入组我国64名晚期肾癌患者的L2101研究显示，治疗组的无进展生存期达6.93个月，说明依维莫司会使中国患者获益。该药的主要的不良反应为口腔炎、感染、非感染性肺炎和皮疹，大多轻微。

乳腺癌：

实验1：

在这项随机，双盲，安慰剂对照，3期临床试验中，研究者招募了HER2阳性，曲妥珠单抗耐药且曾接受紫杉类治疗的晚期乳腺癌患者。使用一种中央患者筛查和随机系统，对符合条件的患者随机（1:1）分组，给予依维莫司（5mg/天）+曲妥珠单抗（2mg/kg），1/W+长春瑞滨（25mg/m2）或安慰剂+曲妥珠单抗+长春瑞滨治疗，3周为1周期，根据既往拉帕替尼的使用进行分层。主要终点指标是意向性治疗人群无进展生存期（PFS）。

实验数据：

2009年10月26日至2012年5月23日期间，569例患者随机进行依维莫司（284例）或安慰剂（285例）治疗。中位随访时间在分析时为20.2个月（IQR15.0-27.1）。依维莫司组和安慰剂组的中位PFS分别为7.00个月（95％CI为6.74-8.18）和5.78个月（95％CI 5.49-6.90），HR 0.78（[95％CI为0.65-0.95，P = 0.0067）。

最常见的3-4级不良反应为中性粒细胞减少（依维莫司组，204 例/280例[73％]：安慰剂组175 例/282例[62％]），白细胞减少（106 [38％]：82 [29 ％]），贫血（53 [19％]：17 [6％]），发热性中性粒细胞减少（44 [16％] ：10 [4％]），口炎（37 [13％]：4 [1％]），和疲劳（34 [12％]：11 [4％]）。依维莫司组和安慰剂组分别报告117例（42％）及55例（20％）严重不良事件的患者；每组各有2例病例因不良反应而死亡。

实验2：

这项命名为BOLERO-2（OraLEveROlimus-2乳腺癌临床试验）的试验表明，依维莫司（EVE）联合依西美坦（EXE）对比安慰剂（PBO）+依西美坦（EXE）能够显著延长HR+ HER2-绝经后晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）。

研究数据：

研究者中心评估的结果分别为7.8个月 vs 3.2个月

独立中心评估的结果分别为11.0个月 vs 4.1个月。

在BOLERO-2试验纳入的患者中，有56%的患者发生了内脏转移。

研究采用了预定的探索性亚组分析，这一亚组分析旨在评估EVE+EXE对比PBO+EXE用于已发生内脏转移的患者治疗的有效性和安全性。

对患者平均随访18个月后发现，相比于PBO+EXE，EVE+EXE显著延长了患者的中位无进展生存期（发生内脏转移的患者中：N = 406，2.8个月 vs 6.8个月；无转移的患者中N = 318；4.2个月 vs 9.9个月）。并且，在不考虑ECPG PS（东部肿瘤协作组评分状况）的情况下，也观察到了EVE+EXE对比PBO+EXE能够显著延长已发生内脏转移患者的无进展生存期的结果。已发生内脏转移且ECOG PS评分为0的患者中位无进展生存期分别为：

EVE+EXE治疗组6.8个月、

PBO+EXE治疗组2.8个月。

已发生内脏转移且ECOG PS评分为1的患者中位无进展生存期分别为：

EVE+EXE治疗组6.8个月、

PBO+EXE治疗组1.5个月，

胰腺癌：

2011年, 诺华肿瘤组织的研究人员报告了在晚期神经内分泌肿瘤 (RADIANT-3) 中称为 RAD-001 的国际临床试验的结果。这项研究测试了依维莫司在局部晚期 pNET 或转移的低级或中级 pNET 的患者, 尽管他们以前接受治疗，但是病情还是持续发展。

研究结果表明, 与安慰剂治疗组相比, 依维莫司治疗组的患者在治疗过程中和术后的病情都没有恶化。具体地说, 依维莫司组的患病风险降低了65%。

治疗用依维莫司当与晚期胰腺NET安慰剂患者比较时无肿瘤生长时间延长一倍(中位数4.6至11.0个月)和减低癌症进展风险65%。依维莫司所有患者子组均见到无进展生存持续改善。

由于这种疾病的前期无明显症状, 65% 的 pNET 患者被诊断为 “晚期阶段”, 预后不佳。依维莫司是第一个有效的治疗, 延长这种疾病患者的生命。

副作用：

最常见（发生率≥20％）的不良事件有：血管神经性水肿，便秘，高血压，恶心，贫血，尿路感染，和高脂血症。

非感染性肺炎

非感染性肺炎是雷帕霉素衍生物（包括依维莫司）的类效应。在临床试验中，依维莫司治疗患者 中有19%的患者报告非感染性肺炎。常见药物毒性反应标准（CTC） 3级和4级的非感染性肺 炎发生率分别为4.0%和0.2%。曾观察到个例死亡。

有非特异性呼吸系统体征和症状（如缺氧、胸腔积液、咳嗽或呼吸困难）的患者并经相 应检查排除了感染、肿瘤和其它原因，应考虑非感染性肺炎的诊断。告知患者要迅速报告任 何新出现的或加重的呼吸道症状。

放射学改变提示有非感染性肺炎但患者仅有极少（或没有）症状时，可继续依维莫司治疗无 需调整剂量。影像学检查似乎过高估计了临床肺炎的发生率。

如果为中度症状，考虑中断治疗直至症状改善。可考虑使用皮质类固醇。可以按之前所 用剂量的大约一半重新开始依维莫司治疗。

对于4级非感染性肺炎病例，停止依维莫司治疗。可考虑使用皮质类固醇直至临床症状缓解。 对于3级非感染性肺炎，应中断依维莫司治疗直至缓解至<1级。根据个体患者的临床状况，可以 按之前所用剂量的大约一半重新开始依维莫司治疗。如果再次发生3级事件， 应考虑终止依维莫司治疗。即使在减量的情况下亦有发生肺炎的报告。

感染

依维莫司具有免疫抑制性，因此患者易于感染细菌、真菌、病毒或原虫，包括机会致病菌导 致的感染。曾在使用依维莫司治疗的患者中报告过局部感染和全身性的感 染（包括肺炎、分枝杆菌感染）、其它细菌感染和侵入性真菌感染（如曲霉菌病或念珠菌 病）、病毒感染（包括乙型肝炎病毒再激活）。少数为重度（例如导致脓毒症，呼吸衰竭或 肝衰竭）或致命性感染。

医师和患者应该知道使用依维莫司治疗会增加感染的风险。在开始依维莫司治疗前应彻底治疗已 经存在的侵入性真菌感染。服用依维莫司时应警惕感染的症状和体征；如果诊断为感染，应迅速 开始相应的治疗并考虑中断或停止依维莫司的治疗。如果诊断为侵入性全身真菌感染，应立即停 止依维莫司治疗并进行相应的抗真菌治疗。

口腔溃疡

在服用依维莫司治疗患者中曾发生口腔溃疡、口腔炎和口腔粘膜炎。在临床试验中，发生率 大约为44%-86%。4%-9%的患者报告了 3级或4级口腔炎。对于此类 病例，建议使用局部治疗，但含酒精、过氧化物、碘或百里香的漱口液会加重病情，应避免 使用。除非诊断为真菌感染，否则不应使用抗真菌药。

肾功能衰竭事件

在依维莫司治疗的患者中观察到肾衰病例（包括急性肾衰），有些可导致死亡。对于存在可 能会进一步损害肾功能的其它风险因素的患者，尤其应监测肾功能（参见“实验室检查和监测”）。

作用原理：

依维莫司为mTOR的选择性抑制剂。mTOR是一种关键丝氨酸-苏氨酸激酶，在一些人体 肿瘤中活性上调。依维莫司可与胞内蛋白FKBP12结合形成抑制性的复合体mTORC1，该复 合体可抑制mTOR的活性。mTOR信号通路的抑制可导致转录调节因子S6核糖体蛋白激酶 （S6K1）和真核生物延伸因子4E-结合蛋白（4E-BP）的活性降低，从而干扰细胞周期、血 管新生、糖酵解等相关蛋白的翻译和合成。依维莫司可使血管内皮生长因子（VEGF）的表 达减少。依维莫司是肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞生长和增殖的强效 抑制剂，并可在体内外抑制实体瘤的糖酵解。

针对乳腺癌，依维莫司工作原理：

注意事项

实验室检查和监测

1.肾功能

依维莫司治疗患者中已有血肌酐增加和蛋白尿的报告。建议在开始本 品治疗前监测肾功能，包括检测血尿素氮（BUN）、尿蛋白和血肌酐，并定期复查。

2.血糖

依维莫司治疗患者中已有高血糖症的报告。建议在开始依维莫司治疗前以 及治疗后定期检查空腹血糖。如果依维莫司与可能会引起高血糖的其它药物联合使用，建议进行 更频繁的检查。如果可能，应该在患者开始依维莫司治疗前获得理想的血糖控制。

3.血脂

依维莫司治疗患者中曾有血脂异常（包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症）的报告。建议在 开始依维莫司治疗之前检查血胆固醇和甘油三酯，之后定期检查，并建议采用适当的医学治疗进 行处理。

4.血液学参数

依维莫司治疗患者中有血红蛋白、淋巴细胞、中性粒细胞和血小板减少的报告。建议在开始依维莫司治疗前检查全血细胞计数，并定期复查。

药物相互作用

强效CYP3A4抑制剂能显著增加依维莫司暴露量，应避免合并使用

当合用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂时，建议减少依维莫司剂量

与强效CYP3A4诱导剂合用时，建议增加依维莫司剂量

接种疫苗

在依维莫司治疗期间应避免接种活疫苗，避免与接种过活疫苗的人密切接触。活疫苗举例：

鼻内流感、麻瘆、腮腺炎、风瘆、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、水痘和TY21a伤寒疫苗。

对于无需立即治疗的室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童患者，在开始治疗之前应根据相应 的计划免疫指南完成建议的儿童期活疫苗序列的接种。适当情况下可以采用疫苗快速接种方案。

【儿童用药】 尚不明确。

【老年患者用药】 尚不明确。

【孕妇及哺乳期妇女用药】 终止药物或哺乳，考虑药物对母亲的重要性。

【药物相互作用】

(1)强CYP3A4抑制剂：避免同时使用。 含有葡萄柚的食物禁止使用。

(2)中度CYP3A4和/或PgP抑制剂：如需要联用, 谨慎使用和减低依维莫司剂量。

(3)强CYP3A4诱导剂：避免同时使用。如不能避免联用，增加依维莫司的剂量。