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依维莫司(飞尼采)

依维莫司(飞尼采)

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依维莫司(飞尼采)

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产品编号
所属分类
肾癌
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1
药品简介
服用方法
临床效果数据
副作用
作用原理
注意事项
服务套餐费用
【 副作用 】:
【 适应症 】:
【 作用机制 】:

药品简介:

公司: 

瑞士诺华

所有名称:

依维莫司 | 飞尼妥 | Everolimus (AFINITOR®/EVERTOR)

批准状态:

海外

2003年,瑞典首先获批依维莫司上市

2009年3月,美国FDA获批依维莫司用于在使用舒尼替尼(sunitinib,商品名Sutent)或索拉非尼(sorafenib,商品名Nexavar)治疗失败后的肾癌患者。

2011年5月5日,美国FDA批准依维莫司为在有不可切除的,局部晚期或转移疾病患者中治疗胰腺来源进展性神经内分泌肿瘤(PNET)

2012年,美国FDA批准诺华制药的癌症药物依维莫司用于治疗特定类型的乳腺癌。

2018年,美国FDA获批依维莫司用于肾血管平滑肌脂肪瘤合并结节性硬化症。

中国

2013年,中国获批依维莫司用于治疗既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌患者

2014年2月,中国药监局CFDA批准依维莫司用于治疗不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的(中度分化或高度分化)进展期胰腺神经内分泌瘤成人患者和需要治疗干预但不适于手术切除的TSC相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)成人和儿童患者。

2016年底,诺华肿瘤(中国)依维莫司获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准用于治疗不需立即手术的结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤(TSC-AML)成人患者。作为全球唯一获批治疗TSC-AML靶向药物和国际共识推荐的一线方案药物

2017年进入中国医保

适应症:

1.晚期乳腺癌。依维莫司是一种处方药,用于治疗晚期激素受体阳性,HER2阴性乳腺癌以及依西美坦药物,用于已经接受某些其他药物治疗癌症的绝经后妇女。

2.晚期肾癌。依维莫司是一种处方药,用于某些其他药物无效时治疗晚期肾癌(肾细胞癌或RCC)的成年人。

3.晚期胰腺神经内分泌肿瘤。依维莫司是一种处方药,用于治疗成人胰腺神经内分泌肿瘤(PNET)类型的胰腺癌,这种胰腺癌已经发展并且不能用手术治疗。 依维莫司不适用于积极产生激素的类癌肿瘤患者。

4.先进的GI / Lung NET。依维莫司是一种处方药,用于治疗成人患有一种类型的癌症,称为神经内分泌肿瘤(NET),胃和肠(胃肠)或肺已经发展并且不能用手术治疗。

5.依维莫司是一种处方药,用于治疗成人肾脏肿瘤,称为血管平滑肌脂肪瘤,可见于称为结节性硬化症(TSC)的遗传性疾病,其肾脏肿瘤不需要立即手术。

6.依维莫司和依维莫司 DISPERZ(用于口服悬浮液的依维莫司片剂)是用于治疗具有称为结节性硬化症复合体(TSC)的成人和儿童的处方药,当肿瘤不能被移除时,其具有称为室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)的脑肿瘤完全通过手术。

7.结节性硬化症复杂的癫痫。依维莫司 是一种处方药,用于治疗2岁及以上的成人和患有某种类型癫痫(癫痫)的遗传性疾病称为结节性硬化综合症(TSC),作为其他抗癫痫药物的补充治疗。

8.肾血管平滑肌脂肪瘤合并结节性硬化症。

9.带有块状硬化症复合体的SEGA。

剂量规格:

2.5mg*30s/盒。5mg/片、10mg/片

关键词:
尼采
治疗
用于
肿瘤
晚期
处方药
一种
结节性
患者
药物
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服用方法:

1. 激素受体阳性,HER2阴性乳腺癌

依维莫司的推荐剂量为10mg,口服,每日一次,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

2. 神经内分泌肿瘤(NET)

依维莫司的推荐剂量为10mg,口服,每日一次,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

3.肾细胞癌(RCC)

依维莫司的推荐剂量为10mg,口服,每日一次,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性

4.结节性硬化症复合物(TSC)-相关的肾血管肌脂肪瘤

依维莫司的推荐剂量为10mg,口服,每日一次,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

5.结节性硬化症复合物(TSC)-相关的室管膜细胞星形细胞瘤(SEGA)

依维莫司的推荐剂量为4.5 mg/m2 ,口服,每日一次,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。6.结节性硬化症复合物(TSC)-相关发作性癫痫

依维莫司的推荐剂量为5 mg/m2 ,口服,每日一次,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

伊顿

剂量调整:

1.推荐的治疗药物监测时间:

事件 评估药物浓度时间
开始服用 1-2周
剂量调整 1-2周
在依维莫司和依维莫司 DISPERZ 之间切换 1-2周
使用或中断P糖蛋白和中度CYP3A抑制剂 2周
使用或中断P糖蛋白和强CYP3A诱导剂 2周
肝功能的改变 2周
稳定剂量伴身体表面积改变 每3-6个月
稳定剂量且身体表面积无变化 每6-12个月

 

2.根据不良反应调整剂量

不良反应 严重程度 剂量调整
非感染性肺炎 2级
3级
4级
停药直到不良反应改善为0-1级,之后剂量减半给药,若减半后的剂量低于最低剂量,
则不减半改为隔日一次。
若四周内不良反应无法改善到1级,则永久停药。
 
停药直到不良反应改善为0-1级,之后剂量减半给药,若减半后的剂量低于最低剂量,
则不减半改为隔日一次。
若四周内不良反应无法改善到1级,则永久停药。
若再次出现3级不良反应,永久停药。
 
永久停药
口腔炎 2级
3级
4级
停药直到不良反应改善为0-1级,之后相同剂量继续给药,若再次发生2级不良反应,
停药直到不良反应改善为0-1级,剂量减半给药,若减半后的剂量低于最低剂量,
则不减半改为隔日一次。
停药直到不良反应改善为0-1级,之后剂量减半给药,若减半后的剂量低于最低剂量,
则不减半改为隔日一次。
永久停药
代谢改变(高血糖或血脂异常) 3级
4级
停药直到不良反应改善为0级、1级或2级,之后剂量减半给药,若减半后的剂量低于最低剂量,
则不减半改为隔日一次。
永久停药
其他非血液性毒性 2级
3级
4级
如果毒性不可耐受,停药直到不良反应改善为0或1级,之后相同剂量给药。若再次发生2级不良反应,停药直到不良反应改善为0-1级,剂量减半给药,若减半后的剂量低于最低剂量,则不减半改为隔日一次。
停药直到不良反应改善为0-1级,之后剂量减半给药,若减半后的剂量低于最低剂量,则不减半改为隔日一次。
若再次出现3级不良反应,永久停药。
永久停药
血小板减少 2级
3或4级
 
停药直到不良反应改善为0或1级,之后相同剂量给药。
停药直到不良反应改善为0-1级,剂量减半给药,若减半后的剂量低于最低剂量,则不减半改为隔日一次。
中性粒细胞减少
 
3级
4级
停药直到不良反应改善为0、1、2级,之后相同剂量给药。
停药直到不良反应改善为0、1、2级,剂量减半给药,若减半后的剂量低于最低剂量,则不减半改为隔日一次。
发热性中性粒细胞减少 3级
4级
停药直到不良反应改善为0、1、2级并且无发热,剂量减半给药,若减半后的剂量低于最低剂量,则不减半改为隔日一次。
永久停药

 

3. 肝损害的剂量调整

指征  
乳腺癌、神经内分泌瘤肾细胞癌、结节性硬化症(TSC)-
相关肾血管平滑肌脂肪瘤
1.轻度肝损伤(Child-Pugh 分级A)-每日一次,口服7.5毫克;如果每天服用7.5毫克不能耐受,则每天剂量可减少到5毫克。
2.中度肝损伤(Child-Pugh 分级B)-每日一次,口服5毫克;如果每天服用5毫克不能耐受,则每天剂量可减少到2.5毫克。
3.严重的肝脏损伤(Child-Pugh 分级C)如果预期的益处大于风险,可口服2.5毫克,每日一次,不要超过2.5毫克。
结节性硬化症复合物(TSC)-相关发作性癫痫 1.严重的肝脏损伤(Child-Pugh 分级C):2.5毫克,口服,每日一次
2.根据依维莫司推浓度调整剂量

 

4.联合P糖蛋白(P-gp)和CYP3A4抑制剂时剂量调整

避免依维莫司联合P糖蛋白(P-gp)和CYP3A4抑制剂使用

避免摄入葡萄柚和西柚汁

必须联用时按下表减量

指征 剂量调整
乳腺癌、神经内分泌瘤肾细胞癌、结节性硬化症(TSC)-相关肾血管平滑肌脂肪瘤
 
1. 减少到2.5毫克,每天一次
2.  如患者耐受,可增加到5毫克,每天一次
3. 若抑制剂停用3天后,可恢复原先的剂量
结节性硬化症复合物(TSC)-相关发作性癫痫 1. 每日剂量减半
2. 若减半后的剂量低于最低剂量,则不减半改为隔日一次。
3. 若抑制剂停用3天后,可恢复原先的剂量
4. 在使用或停用抑制剂时需评估药物浓度

 

5.联合P糖蛋白(P-gp)和CYP3A4诱导剂时剂量调整

避免联合使用依维莫司和金丝桃

联合P糖蛋白(P-gp)和CYP3A4诱导剂时按下表增加依维莫司剂量

指征 剂量调整
乳腺癌、神经内分泌瘤肾细胞癌、
结节性硬化症(TSC)-相关肾血管平滑肌脂肪瘤
 
1.有金丝桃替代物时不联用
2.必须联用时,可加倍剂量(以5mg或更少的增量多次调整)
3.若诱导剂停用5天后,可恢复原先的剂量
结节性硬化症复合物(TSC)-
相关发作性癫痫
1.必须联用时,可加倍剂量(以5mg或更少的增量多次调整)
2.在已经接受了强CYP3A4诱导治疗的患者中加入另一种强力CYP3A4诱导物可能不需要额外的剂量调整
3.在使用或停用抑制剂时需评估药物浓度
4.所有诱导剂停用5天后,可恢复原先的剂量

 

临床效果数据:

肾癌

1.一项在28名患者中进行的单独研究被用于评估依维莫司治疗SEGA的安全性和有效性。当该研究进行至第6个月时,有9名患者(32%)其最大SEGA肿瘤损害的肿瘤所占空间(肿瘤体积)减少超过50%。从1名患者的肿瘤明显萎缩至这9名患者病情维持稳定(反应的持续时间)的时间长度范围为3个月至3.5年,中位时间为266天。在这9名患者中有7人在最后一次随访时仍保持其肿瘤所占空间减少超过50%。参与该研究的患者未发生任何新的肿瘤。不过,亦无患者出现肿瘤完全消退的情况。在与该研究相关的患者中有4人之前曾接受过手术,但之后其肿瘤又恢复生长。在接受依维莫司治疗后,这4名患者中有3人发生肿瘤体积减少超过50%。

在接受依维莫司治疗SEGA的患者中,最常见的副作用包括上呼吸道感染、窦和耳部感染、口腔溃疡和发热。常见的实验室检验值异常包括肝脏酶升高、血液胆固醇和甘油三酯升高(高脂血症)、血糖升高、白细胞减少、红细胞减少(贫血)和血小板减少。另据报道,在伴有肾癌(肾细胞癌)的患者中已发生肺炎和肾功能降低。

2.一项全球Ⅲ期临床试验RECORD-1研究表明,该药用于治疗晚期肾细胞癌患者疗效显著。治疗组的无肿瘤生长或死亡的中位时间比安慰剂组延长近3倍(5.4个月∶1.9个月)。基于无疾病进展生存期的主要终点的数据还显示,治疗组使疾病进展或死亡的风险降低67%。共入组我国64名晚期肾癌患者的L2101研究显示,治疗组的无进展生存期达6.93个月,说明依维莫司会使中国患者获益。该药的主要的不良反应为口腔炎、感染、非感染性肺炎和皮疹,大多轻微。

乳腺癌:

伊顿

实验1:

在这项随机,双盲,安慰剂对照,3期临床试验中,研究者招募了HER2阳性,曲妥珠单抗耐药且曾接受紫杉类治疗的晚期乳腺癌患者。使用一种中央患者筛查和随机系统,对符合条件的患者随机(1:1)分组,给予依维莫司(5mg/天)+曲妥珠单抗(2mg/kg),1/W+长春瑞滨(25mg/m2)或安慰剂+曲妥珠单抗+长春瑞滨治疗,3周为1周期,根据既往拉帕替尼的使用进行分层。主要终点指标是意向性治疗人群无进展生存期(PFS)。

实验数据:

2009年10月26日至2012年5月23日期间,569例患者随机进行依维莫司(284例)或安慰剂(285例)治疗。中位随访时间在分析时为20.2个月(IQR15.0-27.1)。依维莫司组和安慰剂组的中位PFS分别为7.00个月(95%CI为6.74-8.18)和5.78个月(95%CI 5.49-6.90),HR 0.78([95%CI为0.65-0.95,P = 0.0067)。

伊顿

最常见的3-4级不良反应为中性粒细胞减少(依维莫司组,204 例/280例[73%]:安慰剂组175 例/282例[62%]),白细胞减少(106 [38%]:82 [29 %]),贫血(53 [19%]:17 [6%]),发热性中性粒细胞减少(44 [16%] :10 [4%]),口炎(37 [13%]:4 [1%]),和疲劳(34 [12%]:11 [4%])。依维莫司组和安慰剂组分别报告117例(42%)及55例(20%)严重不良事件的患者;每组各有2例病例因不良反应而死亡。

实验2:

这项命名为BOLERO-2(OraLEveROlimus-2乳腺癌临床试验)的试验表明,依维莫司(EVE)联合依西美坦(EXE)对比安慰剂(PBO)+依西美坦(EXE)能够显著延长HR+ HER2-绝经后晚期乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)。

研究数据:

研究者中心评估的结果分别为7.8个月 vs 3.2个月

独立中心评估的结果分别为11.0个月 vs 4.1个月。

在BOLERO-2试验纳入的患者中,有56%的患者发生了内脏转移。

研究采用了预定的探索性亚组分析,这一亚组分析旨在评估EVE+EXE对比PBO+EXE用于已发生内脏转移的患者治疗的有效性和安全性。

伊顿

对患者平均随访18个月后发现,相比于PBO+EXE,EVE+EXE显著延长了患者的中位无进展生存期(发生内脏转移的患者中:N = 406,2.8个月 vs 6.8个月;无转移的患者中N = 318;4.2个月 vs 9.9个月)。并且,在不考虑ECPG PS(东部肿瘤协作组评分状况)的情况下,也观察到了EVE+EXE对比PBO+EXE能够显著延长已发生内脏转移患者的无进展生存期的结果。已发生内脏转移且ECOG PS评分为0的患者中位无进展生存期分别为:

EVE+EXE治疗组6.8个月、

PBO+EXE治疗组2.8个月。

已发生内脏转移且ECOG PS评分为1的患者中位无进展生存期分别为:

EVE+EXE治疗组6.8个月、

PBO+EXE治疗组1.5个月,

胰腺癌:

2011年, 诺华肿瘤组织的研究人员报告了在晚期神经内分泌肿瘤 (RADIANT-3) 中称为 RAD-001 的国际临床试验的结果。这项研究测试了依维莫司在局部晚期 pNET 或转移的低级或中级 pNET 的患者, 尽管他们以前接受治疗,但是病情还是持续发展。

研究结果表明, 与安慰剂治疗组相比, 依维莫司治疗组的患者在治疗过程中和术后的病情都没有恶化。具体地说, 依维莫司组的患病风险降低了65%。

治疗用依维莫司当与晚期胰腺NET安慰剂患者比较时无肿瘤生长时间延长一倍(中位数4.6至11.0个月)和减低癌症进展风险65%。依维莫司所有患者子组均见到无进展生存持续改善。

由于这种疾病的前期无明显症状, 65% 的 pNET 患者被诊断为 “晚期阶段”, 预后不佳。依维莫司是第一个有效的治疗, 延长这种疾病患者的生命。

 

副作用:

最常见(发生率≥20%)的不良事件有:血管神经性水肿,便秘,高血压,恶心,贫血,尿路感染,和高脂血症。

非感染性肺炎

非感染性肺炎是雷帕霉素衍生物(包括依维莫司)的类效应。在临床试验中,依维莫司治疗患者 中有19%的患者报告非感染性肺炎。常见药物毒性反应标准(CTC) 3级和4级的非感染性肺 炎发生率分别为4.0%和0.2%。曾观察到个例死亡。

有非特异性呼吸系统体征和症状(如缺氧、胸腔积液、咳嗽或呼吸困难)的患者并经相 应检查排除了感染、肿瘤和其它原因,应考虑非感染性肺炎的诊断。告知患者要迅速报告任 何新出现的或加重的呼吸道症状。

放射学改变提示有非感染性肺炎但患者仅有极少(或没有)症状时,可继续依维莫司治疗无 需调整剂量。影像学检查似乎过高估计了临床肺炎的发生率。

如果为中度症状,考虑中断治疗直至症状改善。可考虑使用皮质类固醇。可以按之前所 用剂量的大约一半重新开始依维莫司治疗。

对于4级非感染性肺炎病例,停止依维莫司治疗。可考虑使用皮质类固醇直至临床症状缓解。 对于3级非感染性肺炎,应中断依维莫司治疗直至缓解至<1级。根据个体患者的临床状况,可以 按之前所用剂量的大约一半重新开始依维莫司治疗。如果再次发生3级事件, 应考虑终止依维莫司治疗。即使在减量的情况下亦有发生肺炎的报告。

感染

依维莫司具有免疫抑制性,因此患者易于感染细菌、真菌、病毒或原虫,包括机会致病菌导 致的感染。曾在使用依维莫司治疗的患者中报告过局部感染和全身性的感 染(包括肺炎、分枝杆菌感染)、其它细菌感染和侵入性真菌感染(如曲霉菌病或念珠菌 病)、病毒感染(包括乙型肝炎病毒再激活)。少数为重度(例如导致脓毒症,呼吸衰竭或 肝衰竭)或致命性感染。

医师和患者应该知道使用依维莫司治疗会增加感染的风险。在开始依维莫司治疗前应彻底治疗已 经存在的侵入性真菌感染。服用依维莫司时应警惕感染的症状和体征;如果诊断为感染,应迅速 开始相应的治疗并考虑中断或停止依维莫司的治疗。如果诊断为侵入性全身真菌感染,应立即停 止依维莫司治疗并进行相应的抗真菌治疗。

口腔溃疡

在服用依维莫司治疗患者中曾发生口腔溃疡、口腔炎和口腔粘膜炎。在临床试验中,发生率 大约为44%-86%。4%-9%的患者报告了 3级或4级口腔炎。对于此类 病例,建议使用局部治疗,但含酒精、过氧化物、碘或百里香的漱口液会加重病情,应避免 使用。除非诊断为真菌感染,否则不应使用抗真菌药。

肾功能衰竭事件

在依维莫司治疗的患者中观察到肾衰病例(包括急性肾衰),有些可导致死亡。对于存在可 能会进一步损害肾功能的其它风险因素的患者,尤其应监测肾功能(参见“实验室检查和监测”)。

作用原理:

依维莫司为mTOR的选择性抑制剂。mTOR是一种关键丝氨酸-苏氨酸激酶,在一些人体 肿瘤中活性上调。依维莫司可与胞内蛋白FKBP12结合形成抑制性的复合体mTORC1,该复 合体可抑制mTOR的活性。mTOR信号通路的抑制可导致转录调节因子S6核糖体蛋白激酶 (S6K1)和真核生物延伸因子4E-结合蛋白(4E-BP)的活性降低,从而干扰细胞周期、血 管新生、糖酵解等相关蛋白的翻译和合成。依维莫司可使血管内皮生长因子(VEGF)的表 达减少。依维莫司是肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞生长和增殖的强效 抑制剂,并可在体内外抑制实体瘤的糖酵解。

伊顿

针对乳腺癌,依维莫司工作原理:

伊顿

注意事项

实验室检查和监测

1.肾功能

依维莫司治疗患者中已有血肌酐增加和蛋白尿的报告。建议在开始本 品治疗前监测肾功能,包括检测血尿素氮(BUN)、尿蛋白和血肌酐,并定期复查。

2.血糖

依维莫司治疗患者中已有高血糖症的报告。建议在开始依维莫司治疗前以 及治疗后定期检查空腹血糖。如果依维莫司与可能会引起高血糖的其它药物联合使用,建议进行 更频繁的检查。如果可能,应该在患者开始依维莫司治疗前获得理想的血糖控制。

3.血脂

依维莫司治疗患者中曾有血脂异常(包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症)的报告。建议在 开始依维莫司治疗之前检查血胆固醇和甘油三酯,之后定期检查,并建议采用适当的医学治疗进 行处理。

4.血液学参数

依维莫司治疗患者中有血红蛋白、淋巴细胞、中性粒细胞和血小板减少的报告。建议在开始依维莫司治疗前检查全血细胞计数,并定期复查。

药物相互作用

强效CYP3A4抑制剂能显著增加依维莫司暴露量,应避免合并使用

当合用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂时,建议减少依维莫司剂量

与强效CYP3A4诱导剂合用时,建议增加依维莫司剂量

接种疫苗

在依维莫司治疗期间应避免接种活疫苗,避免与接种过活疫苗的人密切接触。活疫苗举例:

鼻内流感、麻瘆、腮腺炎、风瘆、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、水痘和TY21a伤寒疫苗。

对于无需立即治疗的室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童患者,在开始治疗之前应根据相应 的计划免疫指南完成建议的儿童期活疫苗序列的接种。适当情况下可以采用疫苗快速接种方案。

【儿童用药】 尚不明确。

【老年患者用药】 尚不明确。

【孕妇及哺乳期妇女用药】 终止药物或哺乳,考虑药物对母亲的重要性。

【药物相互作用】

(1)强CYP3A4抑制剂:避免同时使用。 含有葡萄柚的食物禁止使用。

(2)中度CYP3A4和/或PgP抑制剂:如需要联用, 谨慎使用和减低依维莫司剂量。

(3)强CYP3A4诱导剂:避免同时使用。如不能避免联用,增加依维莫司的剂量。

相关靶向药

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