凡德他尼

服用方法：

推荐的每天剂量为300 mg 凡德他尼口服。凡德他尼治疗应继续直至患者从治疗再也不能获益为止或发生不能接受毒性。

凡德他尼可与有或无食物使用。

如患者漏服一剂，如离下次剂量前小于12小时不应服用。

对有吞咽固体困难患者，凡德他尼片不应压碎。如不能吞服整片凡德他尼，可将片分散在含2盎司[1盎司= 28.3495231克]杯非-碳酸水和stirred拌接近10分钟直至片被分散为止(将不能晚期溶解)。不应使用其它液体。分散也应立即吞服。确保接受完整剂量，杯中残留应加入4盎司非-碳酸水再次混合和吞服。

分散液也可经鼻胃或胃造口管给药。应避免压碎片与皮肤或粘膜直接接触。如发生这类接触，彻底冲洗。避免暴露于压碎片。

临床效果数据：

治疗晚期NSCLC(非小细胞肺癌)003号研究比较了凡德他尼 300 mg/d和吉非替尼250 mg/d对一线或二线化疗失败的168例晚期NSCLC病人的疗效，与吉非替尼相比，凡德他尼明显地增加了有效率和延长了疾病无进展生存时间，分别为8%和1%，11.9周和8.1周，(P=0.011)。

在临床试验中如果病人病情进展或不能耐受毒性，允许其改变治疗方案。试验结果表明，用吉非替尼代替凡德他尼的病人疾病控制率为14%，而用凡德他尼代替吉非替尼的病人疾病控制率达到32%，预计中位总生存期由凡德他尼→吉非替尼为6.1个月，而由吉非替尼→凡德他尼为7.4个月。

副作用：

实验结果：

凡德他尼≤300mg/d时耐受性良好,凡德他尼最常见的毒副作用是腹泻、皮疹、恶心、高血压、厌食、无症状的QT间期延长和蛋白尿。随着凡德他尼剂量增加,可能出现低磷酸盐血症、毛囊炎、转氨酶升高、非特异性肠梗阻、血小板减小、充血性心衰、深静脉血栓、肺栓塞等。

作用原理：

凡德他尼是靶向并与酪氨酸激酶受体结合并抑制表皮生长因子受体（EGFR），血管内皮生长因子（VEGF），在转染期间重排（RET），蛋白酪氨酸激酶6（BRK），TIE2，EPH激酶受体和细胞表面的SRC激酶受体。通过与这些受体结合，凡德他尼阻断促进细胞分裂的重要途径。

注意事项：

QT延长和尖端扭转型室性心动过速

凡德他尼可能以浓度-依赖方式延长QT间期。在给予凡德他尼患者中曾报道尖端扭转型室性心动过速[Torsades de pointes]，室性心动过速和骤死。

在QTcF间期大于450 ms患者中不应开始凡德他尼治疗。有尖端扭转型室性心动过速，先天性长QT综合征，缓慢性心律失常或无代偿心衰史患者不应给予凡德他尼。尚未在有室性心律失常或近期心肌梗死患者中研究凡德他尼。 肾功能受损患者中凡德他尼的暴露增加。在有中度至严重肾受损患者中起始剂量应减低至200 mg和应严密监查QT间期。

应得到在基线时，在开始用凡德他尼治疗后2-4周和8-12周时和其后每3个月的ECG和血清钾，钙，酶和TSH水平。腹泻的病例中可能需要更经常监查电解质和ECGs。任何剂量减低后对QT延长，或任何给药中断后大于2周，应如上所述进行QT评估。血清钾水平应维持在4 mEq/L或更高(正常范围内)和血清镁和血清钙 应保持在正常范围内以减低心电图QT延长的风险。

避免凡德他尼与已知延长心电图QT间期药物使用。如这类药物早已给予接受凡德他尼患者和不存在另外治疗，应更频进行ECG监查QT间期。

患者发生QTcF大于500 ms应停止用凡德他尼直至QTcF返回至小于450 ms。可能在减低剂量恢复凡德他尼给药。

皮肤反应和Stevens-Johnson综合征

用凡德他尼曾报道严重皮肤反应(包括斯蒂芬斯－约翰逊[Stevens-Johnson]综合征)，有些导致死亡。严重皮肤反应的治疗曾包括全身皮质激素和永远终止凡德他尼。轻至中度皮肤反应可能表现为皮疹，痤疮，干皮肤，皮炎，瘙痒和其它皮肤反应(包括光敏反应和手-足红重疼痛综合征)。轻至中度皮肤反应曾用局部和全身皮质激素，口服抗组织胺，和局部和全身抗生素治疗。如发生CTCAE 3级或更重的皮肤反应，应停止凡德他尼治疗直至改善。在改善时，应考虑继续用减低剂量治疗或永远终止凡德他尼。

用凡德他尼增加光敏反应。当暴露于阳光应建议患者用防晒霜和穿防护服。由于凡德他尼的长半衰期，终止治疗后4个月应继续用防晒霜和穿防护服。

间质性肺疾病

用凡德他尼曾观察到间质性肺疾病(ILD)或肺炎和曾报道死亡。在存在有非特异性呼吸征象和症状例如缺氧，胸腔积液，咳嗽，或呼吸困难患者，和借助适当研究已除外传染，肿瘤，和其它原因。建议患者及时报告呼吸症状的任何新或恶化考虑ILD的诊断。

患者发生放射学变化提示ILD和有很少或无症状在经治医生决定下可继续凡德他尼治疗与严密监查。

如症状是中度，考虑中断治疗直至症状改善。可能有适应证使用皮质激素和抗生素。

对ILD的症状严重病例，终止凡德他尼治疗和可能适用皮质激素和抗生素直至临床状解决。甚至严重ILD的解决，应考虑永远终止凡德他尼。

缺血性脑血管事件

用凡德他尼曾观察到缺血性脑血管事件和有些病例曾致死。在随机化髓样甲状腺癌(TC)研究中观察到缺血性脑血管事件用凡德他尼与安慰剂比较更频(1.3%与0%比较)和未报道死亡。未曾研究凡德他尼治疗后安全性的恢复一种缺血性脑血管事件的解决。在经受严重缺血性脑血管事件患者中终止凡德他尼。

出血

用凡德他尼曾观察到严重出血事件，其中有些是致死。在随机化MTC研究中无致死出血事件。而在对凡德他尼治疗临床研究中3例患者死于致死性出血事件。最近有 ≥ 1/2茶匙红血咯血史患者不要给予凡德他尼。有严重出血患者终止凡德他尼。

心衰

心衰用凡德他尼曾观察到和有些病例曾致死。在有心衰患者中可能需要终止凡德他尼。停止凡德他尼可能不能逆转心衰。监查心衰的征象和症状。

腹泻

接受凡德他尼患者中观察到腹泻。建议常规抗-腹泻药物。腹泻可能致电解质平衡失调。因为用凡德他尼见到QT延长，有腹泻患者中应小心监查血清电解质和ECGs。如发生严重腹泻，应停止凡德他尼治疗直至腹泻改善。改善后，应减低剂量恢复用凡德他尼治疗。

甲状腺机能减退

在随机化MTC研究中纳入患者90%既往曾有甲状腺切除术，随机化至凡德他尼患者49%需要增加甲状腺素替代治疗的剂量与之比较随机化至安慰剂患者为17%。应得到在基线，开始用凡德他尼治疗后2至4周和8至12周和其后每3个月甲状腺刺激激素(TSH)水平。如发生甲状腺机能减退的体征和症状，应检查甲状腺激素水平和相应调整甲状腺素替代治疗。

高血压

用凡德他尼曾观察到高血压，包括高血压危象。应监查所有患者高血压并应被适当控制。可能需要减低剂量活中断治疗。如不能控制高血压，不应再开始治疗[见剂量和给药方法(2.1)]。

可逆性后部白质脑病综合征综合征

用凡德他尼曾观察到可逆性后部白质脑病综合征[Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS]，一种用脑MRI诊断的皮层下血管性水肿综合征。任何患者存在癫痫发作，头痛，视觉障碍，混乱或精神功能改变应考虑这种综合征。在临床研究中，当用凡德他尼时发生RPLS有3/4患者，包括一例儿童患者，还有高血压。有RPLS患者应考虑终止凡德他尼治疗。

药物相互作用

应避免凡德他尼与强CYP3A4诱导剂药物的给药。

应避免凡德他尼与抗心律失常药物的给药(包括，但不限于胺碘达隆[amiodarone]，达舒平[disopyramide]，普鲁卡因胺[procainamide]，索他洛尔[sotalol]，多菲菜德[dofetilide])和可能延长QT间期其他药物(包括但不限于氯喹[chloroquine]，克拉霉素[clarithromycin]，多拉司琼[dolasetron]，格拉司琼[granisetron]，氟哌啶醇[haloperidol]，美沙酮[methadone]，莫西沙星[moxifloxacin]，和匹莫齐特[pimozide])。