维加特（尼布尼达）

服用方法：

维加特推荐剂量为每次150 mg，每日两次，给药间隔大约为12小时。

根据患者耐受程度可降低剂量至100mg，每日两次，治疗开始前及给药过程中需定期检查肝功能，一旦出现肝功能异常，应降低剂量或停药（参见[注意事项]、[不良反应]）。

维加特应与食物同服，用水送服整粒胶囊。维加特有苦味，不得咀嚼或碾碎服用。尚不清楚咀嚼或碾碎胶囊对尼达尼布药代动力学的影响。

如果漏服了一个剂量的药物，应在下一计划服药时间继续服用推荐剂量的药物，不应补服漏服的剂量。不应超过推荐的每日最大剂量300 mg。

药物过量

对维加特药物过量尚无特效解毒剂或治疗方法。在1期研究中所给予的尼达尼布的单次最大剂量为450 mg，每日一次。另外，肿瘤学项目中的2例患者出现了最大给予600mg，每日两次，共8天的药物过量。观察到的不良反应与已知的尼达尼布安全性特征一致，即肝酶升高和胃肠道症状。两例患者均已从这些不良反应中恢复。

在INPULSIS试验中，1例患者意外暴露于600 mg剂量，每日一次，共21天。在错误给药期间，出现了非严重不良事件（鼻咽炎），随后恢复，未报告其他事件。

在药物过量的情况下，应中断治疗，并根据需要启动常规支持性措施。

剂量调整

如可适用，除了对症治疗以外，维加特的不良反应处理（参见[注意事项]、[不良反应]）可包括降低剂量和暂时中断给药直至特定不良反应缓解至允许继续治疗的水平。可采用完整剂量（每次150 mg，每日两次）或降低的剂量（每次100 mg，每日两次）重新开始维加特治疗。如果患者不能耐受每次100 mg，每日两次，则应停止维加特治疗。

肝酶升高可能需要调整剂量或中断治疗。天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高在1.5倍正常值上限（ULN）之内，且无中度肝损伤（Child Pugh B）迹象时，可中断治疗，或将维加特降低剂量至每次100mg，每日两次。当肝酶恢复至基线值时，重新使用维加特降低剂量（每次100mg，每日两次）治疗，随后可增加至完整剂量（每次150 mg，每日两次）。

当AST或ALT>1.5倍ULN，或有中度肝损伤（Child Pugh B）的体征或症状时，应停用维加特。

对于轻度肝损伤患者（Child Pugh A级）,慎用。

特殊人群

儿童人群

尚未在临床试验中研究维加特在儿童患者中的安全性和有效性。

老年患者（≥65岁）

与年龄小于65岁的患者相比，未在老年患者中观察到安全性和有效性的总体差异。无需根据患者年龄调整起始剂量。对≥75 岁的患者更有可能需要通过降低剂量的方式来管理不良反应。

人种

基于群体药代动力学（PK）分析，无需调整维加特的起始剂量。黑人患者的安全性数据有限。

年龄、体重和性别

根据群体药代动力学分析，年龄和体重与尼达尼布暴露量有关。然而，它们对暴露量的影响不大，无需调整剂量。性别对尼达尼布的暴露量没有影响。

肾损伤

小于1％的单剂量尼达尼布是通过肾脏排泄的。无需对轻度至中度肾损伤患者的起始剂量进行调整。尚未在重度肾损伤（肌酐清除率< 30 ml/min）患者中对尼达尼布的安全性、有效性和药代动力学进行研究。

肝损伤

尼达尼布主要通过胆汁/粪便排泄消除（> 90％）；其暴露量在肝损伤患者（Child Pugh A、Child Pugh B）中有所增加。

在轻度肝损伤（Child Pugh A）的患者慎用。

在轻度肝损伤（Child Pugh A）的患者中，在进行不良反应管理时，应考虑中断或停止治疗。

尚未在分类为Child Pugh B和C级的肝损伤患者中进行尼达尼布的安全性和有效性的研究。因此，不建议使用维加特对中度（Child Pugh B）和重度（Child Pugh C）肝损伤患者进行治疗。

吸烟者

吸烟与维加特的暴露量减少有关。这可能改变维加特的疗效。鼓励患者在接受维加特治疗前停止吸烟，在使用维加特期间应避免吸烟。

临床效果数据：

在两项设计相同的3期、随机、双盲、安慰剂对照研究（INPULSIS-1和INPULSIS-2）中研究了尼达尼布在IPF患者中的临床有效性。

实验设计：

临床试验中排除了基线FVC<正常预计值50％或肺一氧化碳弥散功能（DLCO，经血红蛋白校正）<正常基线预计值30％的患者。以3:2的比例随机给予患者维加特150 mg或安慰剂，每日两次，共52周。

主要终点为用力肺活量（FVC）年下降率。关键次要终点为52周时圣乔治呼吸问卷（SGRQ）总分相对于基线的变化值以及至首次IPF急性加重的时间。

实验结果：

与接受安慰剂治疗的患者相比，接受尼达尼布治疗的患者中FVC的年下降率（以mL计）显著降低。两项研究的治疗效果一致。

1基于随机系数回归模型的估计。

在所有预先设定的敏感性分析中证实了尼达尼布对FVC年下降率影响的稳健性。

另外，其他肺功能终点例如第52周时FVC相对于基线的变化以及进一步证实尼达尼布对延缓疾病进展作用的FVC应答者分析中，都观察到了相似的结果。

FVC应答者分析

在两项INPULSIS试验中，尼达尼布组中FVC应答者的比率与安慰剂组相比显著更高。FVC应答者定义为绝对降幅不超过FVC ％预测值的5％（IPF中死亡风险升高的临界预测指标）。在采用10％的保守临界值进行的分析中观察到了相似的结果。根据临界值和第52周时的评价，应答者为绝对降幅不超过FVC％预测值的5％或10％的患者。

2基于逻辑回归

至进展（FVC％预测绝对值下降≥10％或死亡）时间

在单独的两项INPULSIS试验中，与安慰剂相比，接受尼达尼布治疗的患者的进展风险呈统计学显著性降低。在汇总分析中，风险比（HR）是0.60，表明接受尼达尼布治疗的患者的进展风险与安慰剂相比减少了40％。

在第52周时对测量与健康相关的生活质量（HRQoL）的圣乔治呼吸问卷（SGRQ）总评分进行了分析。在INPULSIS-2中，与接受尼达尼布150 mg 每日两次治疗的患者相比，接受安慰剂治疗的患者的SGRQ总评分相对于基线的增加更大。尼达尼布组中HRQoL的恶化更小；两治疗组间的差异具有统计学显著性（-2.69；95％ CI：-4.95，-0.43；p = 0.0197）。

在INPULSIS-1中，尼达尼布与安慰剂组间第52周时SGRQ总评分相对于基线的增加是相当的（治疗组间的差异：-0.05；95％ CI：-2.50，2.40；p = 0.9657）。在两项INPULSIS试验的汇总分析中，尼达尼布组中SGRQ总评分从基线至第52周的估计平均变化（3.53）与安慰剂组（4.96）相比更小，治疗组间差异为-1.43（95％ CI：-3.09，0.23；p = 0.0923）。总体上，尼达尼布对采用SGRQ总评分测量的与健康相关的生活质量产生了一定程度的影响，表明与安慰剂组相比恶化更慢。

至首次IPF急性加重的时间

在INPULSIS-2试验中，接受尼达尼布治疗的患者在52周期间内首次IPF急性加重的风险与安慰剂组相比显著降低，在INPULSIS-1试验中，两治疗组间无差异。在两项INPULSIS试验的汇总分析中，在接受尼达尼布治疗的患者中观察到的首次急性加重的风险与安慰剂组相比在数值上更低。

研究者报告的所有IPF急性加重不良事件由盲态裁定委员会裁定。采用汇总数据对至首次裁定为“确证”或“疑似”IPF急性加重时间进行了预先设定的敏感性分析。在52周内出现至少一次被裁定为加重的患者频率，尼达尼布组（1.9％的患者）小于安慰剂组（5.7％的患者）。采用汇总数据对裁定为加重事件进行至事件时间分析获得的风险比（HR）为0.32（95％ CI： 0.16，0.65；p = 0.0010）。这表明在所有时间点，和安慰剂组相比，尼达尼布组首次IPF急性加重的风险下降具有统计学显著意义。

生存分析

在对INPULSIS试验的生存数据进行的预先设定的汇总分析中，尼达尼布组在52周内的总死亡率（5.5％）与安慰剂组（7.8％）相比更低。至死亡时间分析结果是风险比（HR）为0.70（95％ CI： 0.43，1.12；p = 0.1399）。所有生存终点的结果（例如治疗期间死亡率和呼吸系统死亡率）显示了有利于尼达尼布的一致性数值差异，

来自2期试验（TOMORROW）维加特 150 mg，每日两次的结果的支持性证据：

实验设计：

一项包含了尼达尼布150 mg 每日两次剂量组的随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索性2期试验提供了额外的有效性证据。尼达尼布组的主要终点52周内FVC的下降率（-0.060 L/年，N = 84）低于安慰剂组（-0.190 L/年，N = 83）。两治疗组间的估计差异为0.131 L/年（95％ CI ：0.027，0.235）。两治疗组间的差异达到了名义统计学显著性（p = 0.0136）。

安慰剂组52周时SGRQ总评分相对于基线的估计平均变化为5.46，表明与健康相关的生活质量恶化，尼达尼布组为-0.66，表明与健康相关的生活质量稳定。尼达尼布组与安慰剂组相比的估计平均差异为-6.12（95％ CI：-10.57，-1.67；p = 0.0071）。

尼达尼布组52周时出现IPF急性加重的患者例数（2.3％，N = 86）与安慰剂组（13.8％，N = 87）相比更少。尼达尼布与安慰剂相比的估计风险比为0.16（95％ CI： 0.04，0.71；p = 0.0054）。

对QT间期的影响

在肾细胞癌患者中实施的一项尼达尼布单药治疗对比舒尼替尼单药治疗的专项研究中，记录并分析了QT/QTc测量值。在该研究中，单次口服尼达尼布200 mg和多次口服尼达尼布200 mg，每日两次，共15天，均未延长QTc间期。

副作用：

1. 安全性概要

尼达尼布已在多个临床试验中对1529例特发性肺纤维化（IPF）患者对进行了研究。以下提供的安全性数据基于涉及1061例患者的对比给予尼达尼布150 mg每日两次和安慰剂的两项为期52周的3期、随机化、双盲、安慰剂对照研究（INPULSIS-1和INPULSIS-2）。与使用尼达尼布相关的最常见不良事件包括腹泻、恶心和呕吐、腹痛、食欲减退、体重下降和肝酶升高。

特定不良反应的描述

腹泻

有62.4％使用尼达尼布的患者报告发生腹泻。强度为重度的事件占尼达尼布治疗组的3.3％。超过三分之二的患者腹泻的首次发生是在治疗的前三个月。腹泻导致4.4％的患者永久终止治疗，其余患者则通过止泻治疗、降低剂量或中断治疗得以控制该类事件。

肝酶升高

有13.6％使用尼达尼布的患者报告发生肝酶升高。肝酶的升高是可逆的，并且不会导致具有临床表现的肝脏疾病。关于一旦出现肝酶升高和腹泻，针对特殊人群、推荐措施和剂量调整的更多信息请参见[注意事项]和[用法用量]。

血小板减少症 

血小板减少症可能会发生，导致出血的严重病例已有报道。仔细观察患者，例如定期进行血液测试。如果观察到任何异常情况，应采取适当的措施，比如停止维加特的治疗。

在主要临床试验中不良反应的发生情况

由于开展不同的临床试验的条件之间存在较大差异，因而在某一种药物的临床试验中所观察到的不良反应发生率不能与在另一种药物的临床试验中所观察到的发生率直接比较，也无法反映临床实践中所观察到的发生率。

维加特的安全性在临床试验的1000多例IPF患者进行了评估，其中包括200多例暴露于维加特超过2年的患者。

在三个随机化、双盲、安慰剂对照，为期52周的试验中研究了维加特。在一项2期（TOMORROW）和两项3期（INPULSIS-1和INPULSIS-2）试验中，723例IPF患者接受了维加特150 mg，每日两次，而508例患者接受了安慰剂。维加特治疗患者的中位暴露持续时间为10个月，而安慰剂治疗患者为11个月。受试者年龄在42至89岁之间（中位年龄67岁）。大多数患者为男性（79％）和高加索人（60％）。

接受维加特治疗的患者报告的最常见严重不良反应（多于安慰剂组）包括支气管炎（1.2％ 对比 0.8％）和心肌梗死（1.5％ 对比 0.4％）。接受维加特治疗的患者报告的导致死亡的最常见不良事件（多于安慰剂组）包括肺炎（0.7％对比 0.6％）、肺部恶性肿瘤（0. 3％对比 0％）和心肌梗死（0.3％对比0.2％）。在事先定义的包括心肌梗死在内的重大心血管不良事件（MACE）这一类别中，0.6％的接受维加特治疗患者和1.8％的接受安慰剂治疗患者报告了致死性事件。

有16％接受维加特治疗的患者和1％接受安慰剂治疗的患者报告了导致永久性剂量降低的不良反应。接受维加特治疗的患者所报告的导致永久性剂量降低的最常见不良反应是腹泻（11％）。

有21％接受维加特治疗的患者和15％接受安慰剂治疗的患者报告了导致停止治疗的不良反应。接受维加特治疗的患者所报告的导致停止治疗的最常见的不良反应是腹泻（5％）、恶心（2％）和食欲减退（2％）。

此外，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受维加特治疗的患者报告的甲状腺功能减退症（1.1％ 对比0.6％）较多。

作用原理：

酪氨酸激酶抑制剂; 目标生长因子，已被证明可能参与肺纤维化（如血管内皮生长因子受体[VEGFR]，成纤维细胞生长因子受体[FGFR]，血小板衍生生长因子受体[PDGF]）

与这些受体的三磷酸腺苷（ATP）结合口袋竞争结合并阻断细胞内信号传导，这对于成纤维细胞的增殖，迁移和转化至关重要，代表了IPF病理学的重要机制。

注意事项

禁忌

维加特禁用于已知对尼达尼布、花生、大豆或任何维加特辅料过敏的患者。中度（Child Pugh B）或重度（Child Pugh C）肝损伤患者禁用维加特。妊娠期间禁用维加特。

腹泻

在两项INPULSIS试验中，腹泻为最常见的胃肠道事件，分别在62.4％的维加特治疗的患者和18.4％的安慰剂治疗的患者中被报告。在大多数患者中，该事件的严重程度为轻度至中度，发生于治疗初期3个月内。腹泻导致10.7％的患者的药物剂量降低，导致4.4％的患者停止治疗。

应在首次出现腹泻时采用适当的补液和止泻药物，例如洛哌丁胺，进行治疗，并可能需要中断治疗。可采用降低的剂量（每次100 mg，每日两次）或完整剂量（每次150 mg，每日两次）恢复维加特治疗。如果即使接受了对症治疗，重度腹泻仍持续存在，则应停止维加特治疗。

恶心和呕吐

恶心和呕吐是常被报告的不良事件。在大多数恶心和呕吐患者中，该事件的严重程度为轻度至中度。恶心导致2.0％的患者停止尼达尼布治疗。呕吐导致0.8％的患者停止尼达尼布治疗。

如果尽管接受了适当的支持疗法（包括止吐治疗），症状仍持续存在，那可能需要减量或中断治疗。可采用降低的剂量（每次100 mg，每日两次）或完整剂量（每次150 mg，每日两次）恢复治疗。如果即使接受了对症治疗，重度症状仍持续存在，则应停止维加特治疗。

腹泻和呕吐可能导致脱水和/或电解质紊乱。

肝功能

尚未在中度（Child Pugh B）或重度（Child Pugh C）肝损伤患者中研究维加特的安全性和有效性。因此，中度、重度肝损伤患者禁用维加特。

在轻度肝损伤（Child Pugh A）患者中，不良事件的风险可能会随着暴露量的增加而增加。轻度肝损伤患者谨慎使用维加特。轻度肝损伤患者（Child Pugh A）应该接受降低剂量治疗（参见。

在尼达尼布治疗中，对药物导致的肝损伤病例进行了临床观察。尼达尼布给药可伴有肝酶（ALT、AST、碱性磷酸酶(ALKP)、γ-谷氨酰转移酶（GGT））和胆红素升高。在降低剂量或中断治疗时，氨基转移酶和胆红素的升高是可逆的。分别在接受维加特治疗前、之后持续3个月每月1次、而后每3个月1次，进行肝功能（ALT、AST和胆红素）检查；或根据临床表现进行检查。肝酶升高可能需要调整剂量或中断治疗（参见[用法用量]）。

体重低于65kg、亚洲人及女性患者具有更高的肝酶升高的风险。尼达尼布暴露量随着患者年龄呈线性增加，这也可能导致肝酶升高的风险增加（参见[药代动力学]）。建议密切监测具有上述危险因素的患者。

如果检查到了氨基转移酶（AST或ALT）增高在1.5倍正常值上限（ULN）之内，且无中度肝损伤（Child Pugh B）迹象时，建议降低剂量或中断维加特治疗，并应对患者进行密切监测。一旦氨基转移酶恢复至基线值，维加特治疗可再次增加至完整剂量（每次150 mg，每日两次），或以减少的剂量（每次100 mg，每日两次）重新开始维加特治疗，并可后续增加至完整剂量（参见[用法用量]）。如果任何肝功能检测指标升高伴有肝损伤的临床体征或症状，例如黄疸，则应永久性停止维加特治疗。应该寻找其他可能引起肝酶升高的原因。

出血

对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的抑制可能伴有出血风险升高。在使用维加特的两项INPULSIS试验中，尼达尼布治疗组（10.3％）患者发生出血性不良事件的频率略高于安慰剂组（7.8％）。最常见的出血事件为非严重的鼻衄。两治疗组的严重出血事件的频率较低且相似（安慰剂组：1.4％; 尼达尼布治疗组: 1.3％）。

两项INPULSIS研究并未入选具有已知出血风险的患者，出血风险包括伴有先天性出血倾向或者接受完整剂量抗凝剂治疗。上市后，曾报道发生出血的病例，包括接受或未接受抗凝治疗或其他可导致出血的药物的患者。因此，仅在预期获益超过潜在风险的情况下，才给予这些患者维加特治疗。

在上市后期间，已观察到非严重和严重的出血事件，其中一部分是致死性的。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究结果及其作用机制，妊娠女性给药后，维加特会对胎儿造成危害。在器官形成期给予低于（大鼠）和接近（家兔）5倍的成人人体最大推荐剂量（MRHD）时，尼达尼布导致大鼠和家兔的胚胎-胎仔死亡和结构异常。请告知妊娠女性维加特对胎儿的潜在风险。应告知有生育能力的女性，接受维加特治疗期间应避免怀孕，在维加特治疗期间及末次给药后至少3个月内，应采取有效避孕措施。接受维加特给药前，要检查妊娠状态。

动脉血栓栓塞

两项INPULSIS试验排除了伴有近期心肌梗死或中风病史的患者。所报告的动脉血栓栓塞事件很少：安慰剂组有0.7％的患者报告该事件，尼达尼布治疗组有2.5％的患者报告该事件。尽管反映缺血性心脏病的不良事件在尼达尼布治疗组与安慰剂组之间是平衡的，但尼达尼布治疗组中发生心肌梗死的患者百分数（1.6％）与安慰剂组（0.5％）相比更高。对具有较高心血管风险的患者，包括已知伴有冠心病的患者，应谨慎治疗。对出现急性心肌缺血体征或症状的患者，应考虑中断治疗。

静脉血栓栓塞

在两项INPULSIS试验中，在接受尼达尼布治疗的患者中未观察到静脉血栓栓塞的风险升高。考虑到尼达尼布的作用机制，患者发生血栓栓塞事件的风险可能会增加。

胃肠道穿孔

在两项INPULSIS试验中，接受尼达尼布治疗的患者中未观察到胃肠道穿孔的风险增加。考虑到尼达尼布的作用机制，患者出现胃肠道穿孔的风险可能会增加。在上市后期间，已经有胃肠道穿孔病例的报告。对既往接受过腹部手术的患者、近期有空腔脏器穿孔病史的患者、有消化性溃疡史的患者、憩室性疾病、或合并使用皮质类固醇药物或非甾体类抗炎药（NSAIDs）的患者进行治疗时，尤其应谨慎。应在重大手术（包括腹部手术）后至少4周才开始维加特治疗。在出现胃肠道穿孔的患者中应永久性停止维加特治疗。

高血压

维加特可能会引起血压升高。应定期检测全身血压，在出现临床表现时也应进行检测。

伤口愈合并发症

在两项INPULSIS试验中并未观察到影响伤口愈合的频率有所增加。考虑到作用机制，尼达尼布可能会影响伤口愈合。关于尼达尼布对伤口愈合影响的特定研究尚未实施。因此，只能根据伤口充分愈合的临床判断开始，或者在围手术期间中断用药之后恢复，维加特的治疗。

QT间期影响

在临床试验计划中，未发现尼达尼布延长QT间期的证据。由于某些其他酪氨酸激酶抑制剂具有延长QT间期的作用，当给予可能出现QTc延长的患者尼达尼布治疗时，应该比较谨慎。

大豆卵磷脂

维加特软胶囊含有大豆卵磷脂，对大豆过敏的患者食用大豆类产品可引发过敏反应，包括严重速发过敏反应。对花生蛋白过敏的患者对于大豆制品发生严重反应的风险也同时增加。

对驾驶和操纵机器能力的影响

尚无维加特对于驾驶和操纵机器能力影响的研究。建议患者在使用维加特治疗期间应谨慎驾驶或操纵机器。