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873

索坦说明书

  • 分类:常见问题
  • 作者:伊顿健康
  • 来源:伊顿健康
  • 发布时间:2020-01-10 16:33
  • 访问量:

【概要描述】索坦说明书

索坦说明书

【概要描述】索坦说明书

  • 分类:常见问题
  • 作者:伊顿健康
  • 来源:伊顿健康
  • 发布时间:2020-01-10 16:33
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详情

所有名称:

舒尼替尼 | 索坦 sunitinib (Sutent®)

药品简介:

公司:辉瑞制药

批准状态:

海外:

2006年1月26日, 美国FDA批准索坦(舒尼替尼)治疗格列卫治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤。

2006年在美国FDA获批索坦用于治疗晚期肾细胞癌

2012年11月21日,美国FDA获批索坦用于不可切除的,转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤(pNET)成年患者

国内:

2007年,中国药监局获批索坦上市,目前也用于三种适应症。2017年12月17日已经进入医保

 

适应症:

  1. 甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤(GIST)

  2. 不可切除的,转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤(pNET)成年患者。索坦作为一线治疗的经验有限。

  3. 不能手术的晚期肾细胞癌(RCC)

 

剂量规格:

(1)12.5 mg;(2)25 mg;(3)37.5mg;(4)50 mg

 

服用方法:

1、甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤 (GIST)及晚期肾细胞癌 (RCC)

口服50 mg,每日一次,连续治疗4周,接着停药2周,按照4周服药2周停药的计划进行。空腹及随餐服用均可。

2、辅助治疗肾切除术后的高风险复发的肾细胞癌 (aRCC)

口服50 mg,每日一次,连续治疗4周,接着停药2周,按照4周服药2周停药的计划进行,进行9个这样的6周周期。空腹及随餐服用均可。

3、成年患者转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤(pNET)

口服37.5 mg,每日一次连续服药,无停药计划。空腹及随餐服用均可。
 

剂量调整:

1、对于肾细胞癌的辅助治疗,根据患者个体的安全性和耐受性,以 12.5mg 为梯度单位逐步调整剂量。每日最低剂量为37.5mg。

2、对于进展期胰腺神经内分泌瘤,根据患者个体的安全性和耐受性,以 12.5mg 为梯度单位逐步调整剂量,最大剂量为每日 50mg。

3、根据患者个体的安全性和耐受性情况可能需要中断治疗。 

4、CYP3A4 强抑制剂(如酮康唑)可增加索坦的血浆浓度。建议合并用药时选择对此类酶没有或只有最小抑制作用的药物。如果必须与CYP3A4强抑制剂合并使用,应考虑降低索坦的剂量,最小可至37.5mg 每日一次(胃肠间质瘤和肾细胞癌),25 mg每日一次 (胰腺神经内分泌瘤)。 

5、CYP3A4 诱导剂(如利福平)可降低索坦的血浆浓度。建议合并用药时选择对此类酶没有或只有最小诱导作用的药物。如果必须与CYP3A4 诱导剂合并使用,应考虑增加索坦的剂量,最大剂量不应超过87.5mg每日一次(胃肠间质瘤和肾细胞癌),62.5 mg每日一次 (胰腺神经内分泌瘤) 。如果增加索坦剂量,应仔细监测患者的毒性反应。

 

药物过量

处理索坦药物过量的方法包括一般的支持性措施。无治疗索坦过量的特效解毒剂。如果有临床指征时,应采用催吐或洗胃清除未吸收的药物。曾报告意外的索坦药物过量事件,这些病例或者与舒尼替尼索坦已知的索坦不良反应相符,或者无索坦不良反应。一例人为的索坦药物过量由于摄取舒尼替尼索坦1500 mg试图自杀引起,但并无索坦不良反应。非索坦临床研究中在索坦500mg/kg(索坦3000mg/m)/日,最少索坦给药5天即观察到大鼠死亡。在此索坦剂量水平,索坦毒性反应征象包括肌肉协调障碍、摇头、活动减少、眼睛分泌物、竖毛和胃肠道不适。在更低索坦剂量水平但更长索坦治疗持续时间时也观察到死亡及相似的索坦毒性反应征象。

 

 

 

临床效果数据:

 

1.肠胃间质瘤

研究A是--项舒尼替尼治疗甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤(GIST)受试者的随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心II期临床研究。研究目的是比较舒尼替尼+最佳支持治疗组与安慰剂+最佳支持治疗组的疾病进展时间(TTP)。其他目的包括无进展生存期(PFS) 、客观缓解率(ORR)和总生存期(OS)。该研究中受试者以2:1比例随机分配到每日一次口服50 mg舒尼替尼组或安慰剂组,服药4周、停药2周,6周为一个治疗周期(4/2给药方案),直至疾病进展或因其他原因退出研究为止。受试者出现疾病进展时揭盲,安慰剂组的受试者随后可进入开放的舒尼替尼组,而舒尼替尼组受试者则根据研究者的判断继续接受治疗。

在既往设定的中期分析中,意向性治疗(ITT)人群共312例受试者,舒尼替尼组207例,安慰剂组105例。两组的人口学特征是均衡的,包括基线年龄(舒尼替尼组和安慰剂组<65岁的受试者分别为69%和72%)、性别(两组男性分别为64%和61%)、种族(两组白人均为88%;亚洲人5%;黑人4%;其余不详)及ECOG体力状态(两组的ECOG评分0:分别为44%和46%; ECOG评分1:分别为55%和52%; ECOG评分2:分别为1%和2%)、既往手术治疗(两组分别为94%和93%)、既往放疗(两组分别为8%和15%)。两组既往伊马替尼的治疗结果也具有可比性,均有4%的受试者不能耐受伊马替尼,分别有17%和16%的受试者在距开始治疗6个月内出现疾病进展,超过6个月以上疾病进展的受试者两组分别为78%和80%。

 

研究 A  GIST 疗效结果(双盲治疗期) 

疗效指标

 

舒尼替尼组 (n= 207) 

安慰剂组 (n= 105)

疾病进展时间

27.3周

6.4周

无进展生存期

24.1周

6.0周

客观缓解率

6.8%

0

 

研究 B    

研究B是一项在伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤(GIST)受试者中进行的开放性、多中心、单组的剂量递增研究。在确定了II期推荐给药方案(4/2给药方案,50 mg,每日一次)后,该研究中55例受试者按4/2方案,50mg/日剂量接受索坦治疗,其中5例受试者获得部分缓解[部分缓解率为9.1%,95%置信区间 (3.0, 20.0)]。

中国胃肠间质瘤(GIST)临床研究 A6181177 疗效数据(临床研究报告日期 2014 年 11 月 12 日):

在 A6181177 研究中,作为符合方案(PP)分析集,对共 58 例(96.7%)受试者进行了疗效分析;作为全分析集(FAS),对共 60 例(100.0%)受试者进行了疗效分析。

共 47 例受试者(安全性分析集中的 79.7%)发生客观进展(41 例受试者[69.5%])或发生没有客观进展的死亡(6 例受试者,[10.2%])。PFS 的中位时间为 46.6 周(95%CI:33.6,

53.1)。PP 人群的 58 例受试者中共 11 例(19.0%)有客观缓解,因此 ORR(95%CI)为 19.0% (9.9~31.4)。研究期间共 50 例受试者(84.7%)死亡,其中 48 名 (81.4%) 因研究中疾病死亡,1 名(1.7%)因肺部感染死亡,1 名(1.7%)因胃肠道出血死亡。估计中位时间-事件(死亡)为 111.3 周(95%CI:75.4~167.1 周)。TTP 显示肿瘤进展事件数(%)为 40 例(67.8%)。时间-事件(肿瘤进展,TTP)估计值的中位 TTP(时间-事件[肿瘤进展])为 47.3周(95%CI:34.1~59.3 周)。TTR 显示经证实的客观肿瘤缓解事件数(%)为 11 例(18.6%)。时间-事件(肿瘤缓解,TTR)中位时间估计值为 22.6 周(95%CI:10.4~57.3 周)。

研究 A6181177 中国受试者的疗效结果

终点指标

索坦

中位PFS

46.4

ORR

19%

中位OS

111.3周

中位TTR

22.6周

 

 

 

2.既往未经治疗的晚期肾细胞癌(RCC

一项国际多中心、随机临床研究比较了单药舒尼替尼和TNF-Α对既往未经治疗的晚期肾细胞癌(RCC)受试者的疗效和安全性。主要研究目的是比较舒尼替尼组和TNF-Α组治疗受试者的无进展生存期(PFS)。其他研究终点包括客观缓解率(ORR),总生存期(OS)和安全性。750例受试者按照1:1比例随机接受舒尼替尼50mg,每日一次,4/2方案治疗,或者是TNF-Α,皮下注射9MIU每周三次的治疗,直到疾病进展或其他原因退出研究。

ITT人群包括750例受试者,舒尼替尼组和TNF-Α组各375例。两组的人口学特征是均衡的,包括基线年龄(舒尼替尼组和TNF-Α组<65岁的受试者分别为59%和67%)、性别(两组男性分别为71%和72%)、种族(两组白人分别为94%和91%;亚洲人分别为2%和3%;黑人分别为1%和2%;剩余未报告)及ECOG体力状态(两组ECOG评分0分分别为62%和61%;

ECOG评分1分:均为38%;ECOG评分2分:分别为0和1%)、既往肾切除术治疗(两组分别为91%和89%)、既往放疗(两组均为14%)。筛选期最常见的转移部位是肺(分别为78%与80%),  其次是淋巴结(分别为58%与53%)和骨骼(各为30%)。大部分受试者在基线时有2个或2个以上的转移灶(分别为80%与77%)。     

既往未经治疗的 RCC 疗效结果(中期分析)

 

索坦

TNF-Α

无进展生存期

47.3

22

客观缓解率

27.5%

5.3%

该研究最初设定的OS最终分析中,舒尼替尼组与IFN-组的中位总生存期分别为114.6周和94.9周[HR=0.821,95%CI:(0.673,1.001)]。IFN-组中位总生存期的分析包含25例由于疾病进展而中断IFN-治疗并交叉使用舒尼替尼治疗的受试者,以及IFN-组121例(32%)受试者接受了舒尼替尼做为研究后抗癌治疗。  

细胞因子治疗失败的晚期肾细胞癌(RCC)

在细胞因子治疗失败的晚期肾细胞癌(RCC)受试者中进行了舒尼替尼单药治疗的两项单组、多中心的临床研究。进入研究的受试者均为细胞因子作为基础治疗失败的受试者。研究1中对细胞因子治疗失败的定义是在一种细胞因子治疗方案治疗中或治疗完成后9个月内

(IFN-、白介素-2或IFN-白介素-2;IFN-单药治疗的受试者至少治疗28天),依据RECIST或WHO标准,有疾病进展的影像学证据。研究2中细胞因子治疗失败系指疾病进展或无法耐受治疗相关性毒性。两项研究的主要研究终点是客观缓解率(ORR),也评价了缓解持续时间(DR)。  

研究1和研究2分别入组了106例和63例受试者,按4/2给药方案, 50mg/日接受舒尼替尼的治疗。治疗持续至受试者符合退出标准或出现疾病进展。研究1和研究2之间的受试者的基线年龄、性别、人种和ECOG体力状态是可比的。两项研究中86~94%受试者为白人,65%为男性。所有研究受试者的中位年龄为57岁,年龄范围为24~87岁。所有受试者筛选时的 ECOG体力状态评分<2分。  

研究1和研究2受试者的恶性肿瘤病史和既往治疗史在基线时都是可比的。两项研究总受试者人群中,95%的受试者组织学上至少有透明细胞的成分。研究1的所有受试者要求组织学上有透明细胞的成分。大多数受试者既往接受过肾脏切除手术(总受试者人群的97%),研究1要求接受过肾脏切除手术的受试者才能入组。所有受试者均接受过一个疗程的细胞因子治疗。入组时81%受试者有肺转移。研究1中肝转移较常见(为27%,研究2中为16%);而研究2中骨转移较常见(为51%,研究1为25%)。总受试者人群中52%的受试者至少有3个转移灶。两项研究均排除了已知脑转移或脑膜疾病的受试者。  

研究1和2中的客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DR)见表12。研究1中,中心影像学实验室评价有36例受试者获得部分缓解,客观缓解率(ORR)为34.0%(95%CI 25.0, 43.8)。研究2中经研究者评价有23例受试者获得部分缓解,客观缓解率(ORR)为36.5%(95%CI 

24.7~49.6)。观察到大部分(>90%)客观疾病缓解出现在前4个治疗周期内,最晚出现在第10周期。研究1中截至到数据截止日,36例有效受试者中只有9例(25%)出现疾病进展或死亡,目前还无法准确地评价缓解持续时间(DR)。

 

中国晚期/转移性肾细胞癌(MRCCA6181132 临床研究疗效数据(临床研究报告日期 2012 4  28 日):

该研究的主要疗效终点为无进展生存期(PFS)。至数据分析时,分析了 105 例受试

者,其中 54 例受试者(安全性分析集中的 51.4%)出现客观进展(51 例受试者[48.6%])或者无进展的死亡(3 例受试者,[2.9%])。

临床获益率(CBR)在符合方案分析集中分析。CBR (确认的 CR,确认的 PR 或最佳的疗效为疾病稳定,从治疗开始稳定时间持续≥24 周)为 60.2% (95% CI: 50.1, 69.7)。

 

索坦

中位PFS

61.7周

总体客观缓解率ORR

31.1周

中位OS

133.4周

CBR

60.2%

 

 

3.胰腺神经内分泌瘤

3 期研究

该临床研究是一项舒尼替尼单药治疗不可切除的胰腺神经内分泌瘤受试者的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 3 期临床研究。受试者须在之前 12 个月内发生有记录的、按照实体瘤疗效评价标准(RECIST)定义的疾病进展,受试者随机(1:1)分配至安慰剂组(85 例)或者舒尼替尼组(86 例)接受每天 37.5mg 药物治疗,连续给药,无停药期。主要研究目的为对比舒尼替尼组受试者和安慰剂组受试者的无进展生存期(PFS)。其他研究终点包括总生存期(OS),客观缓解率(ORR),受试者报告的结果(PRO)以及安全性。此研究中允许使用生长抑素类似物。  

舒尼替尼组和安慰剂组受试者的人口统计学特征相似。此外,49%的舒尼替尼组受试者和 52%的安慰剂组受试者为非功能性肿瘤,且两组受试者中有 92%发生了肝转移。66%的舒尼替尼组受试者和 72%安慰剂组受试者既往曾接受系统治疗。此外,35%的舒尼替尼组受试者和 38%的安慰剂组受试者曾接受生长抑素类似物治疗。受试者持续接受治疗直至疾病进展或退出研究。一旦疾病进展,或研究结束,受试者将参加另外的扩展研究继续接受舒尼替尼治疗。其中安慰剂组的 85 例患者中,共 59 例(69.4 %)在出现疾病进展,或研究结束时揭盲后换用开放标签的舒尼替尼。扩展研究中随访 5 年后观察的总生存率显示风险比为 0.730 (95% CI:0.504,1.057)。

按照独立数据监查委员会的建议,本研究在预定的中期分析之前便提前终止。这可能会导致高估了对无进展生存期的影响。研究员和独立评估均发现,舒尼替尼较安慰剂在研究终点无进展生存期具有显著的有临床意义的优势。在所评估的所有基线水平特征亚组中均观察到舒尼替尼的风险比更佳。研究结束时,总生存期数据尚不成熟[相比安慰剂组 NR(95% CI: 15.5,NR),舒尼替尼组为 20.6 个月(95%CI:20.6,NR),风险比为 0.409(95%CI:0.187, 0.894),p 值= 0.0204 ]。舒尼替尼组有 9 例受试者死亡,而安慰剂组有 21 例受试者死亡。

胰腺神经内分泌瘤 3 期临床研究的疗效结果

 

疗效指标

 

舒尼替尼组

安慰剂组

无进展生存期

10.2个月

5.4个月

总生存期

38.6个月

29.1个月

客观缓解率

9.3%

0

2 期研究

一项开放的多中心 2  期临床研究评估了舒尼替尼单药治疗进展期不可切除的神经内分泌瘤受试者的疗效和安全性[50 mg,每日一次,给药 4 周,停药 2 周(4/2 方案)]。在 66 例胰岛细胞癌亚组受试者中观察到 17%的客观缓解率。

目前尚缺乏中国胰腺神经内分泌瘤受试者使用索坦的安全有效性数据。

 

副作用:

如果发现严重副作用,或者感染迹象,包括38摄氏度以上高烧,请立即联系医生。

常见的副作用(10%):

疲劳和虚弱、腹泻、皮肤变化、眼睛周围肿胀、头发颜色改变、水泡手脚、口干或口疮、升高血压、心率较慢、味觉变化、食欲不振、消化不良、头痛和头晕、便秘

对肝脏和肾脏有轻微的影响、手和脚肿胀、感染风险增加、气喘吁吁、脸色苍白、瘀伤和出血、肌肉或关节疼痛、低甲状腺激素、难以入睡  

较少发生的副作用

胸部疼痛、痔疮、吞咽或说话问题、堵塞或鼻塞、肌肉无力、增加对触摸的敏感度、血液中高水平的尿酸、潮热和出汗、尿色的变化、指甲改变、低血糖水平  

罕见的副作用

每100人中只有不到1人(1%)发生癫痫发作、心脏变化、大脑中的血块、肺部有血块、颚骨受损、肚子疼、大脑变化、、皮肤疼痛感染、高水平的甲状腺激素

 

作用原理:

靶向治疗主要针对癌细胞和正常细胞之间的差异,攻击快速分裂的癌细胞而不损伤正常细胞。每种类型的靶向治疗的作用有点不同,但都会干扰癌细胞生长,分裂,修复和/或与其他细胞通信的能力。  

 

目前有不同类型的针对性治疗,分为几大类:

1.集中于癌细胞的内部组成和功能,使用靶向小分子,进入癌症细胞,并破坏细胞的功能,导致他们死亡

2.利用位于细胞外部或表面的受体。这种靶向治疗的形式包括单克隆抗体。最后,抗血管生成抑制剂针对向癌细胞提供氧气的血管作用,最终导致细胞饿死并死亡。  

舒尼替尼就是通过多种方式阻断肿瘤细胞生长。舒尼替尼靶向血管细胞和肿瘤细胞上的几种酶。这些靶点中有几个被认为与血管生成有关。

 

注意事项

索坦|皮肤和组织

皮肤退色是在索坦临床试验中报告的一种很常见的索坦不良反应,可能因索坦活性物质的颜色(黄色)造成。应告知受试者,使用舒尼替尼索坦治疗期间还可能出现头发或皮肤脱色。索坦其他可能的皮肤影响包括皮肤干燥、变厚或开裂以及手掌和脚底板出现水泡或偶见皮疹。

上述索坦不良事件没有累积效应,一般情况下可逆,通常不会导致治疗索坦终止。

需要警惕那些索坦可导致死亡的罕见严重皮肤反应,索坦已报道病例包括多形性红斑(EM)、疑似Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)。若出现疑似SJS,TEN,或EM的症状或体征(如渐进性加重的皮疹,常合并出现水泡或黏膜损伤),应暂停舒尼替尼索坦治疗。如果确诊SJS或TEN,就必须终止舒尼替尼索坦。疑似EM的病例中,在皮肤症状消退后,部分患者可耐受索坦再次开始的较低剂量的舒尼替尼索坦治疗;部分患者可接受舒尼替尼索坦与皮质类固醇激素或抗组胺药的联合治疗。

 

索坦肝毒性

索坦具有肝毒性,索坦可能导致肝脏功能衰竭或死亡。索坦已在临床研究中(7/2281[0.3%])及索坦上市后索坦临床应用中观察到肝脏衰竭的发生。索坦肝脏衰竭的表现包括黄疸、氨基转移酶升高、和/或高胆红素血症伴随脑部疾病、凝血、和/或肾功能衰竭。在索坦治疗开始前、每个索坦治疗周期、以及索坦临床需要时应监测肝功能(ALT, AST, 胆红素)。当出现3级或4级索坦药物相关的索坦肝功能不良反应时应中断索坦用药,若无法恢复应终止索坦治疗。当患者在随后的肝功能化验中显示肝功能指标严重下降,或出现其他的肝功能衰竭征状时,不可重新开始索坦给药治疗。

对于索坦在ALT或AST>2.5倍ULN或是肝氨基转移酶>5.0倍ULN的患者中的索坦安全性未经确认。

 

索坦心血管事件

索坦若出现充血性心力衰竭(CHF)的临床表现,建议停止使用索坦。

索坦无充血性心力衰竭临床证据但射血分数小于50%以及射血分数低于基线20%的受试者也应停止索坦治疗和/或减低索坦剂量。

索坦上市后曾报告索坦心血管事件,包括心衰、心肌病、心肌缺血和心肌梗死,部分为致死性。索坦应慎用于对这些事件有风险或病史的患者。接受舒尼替尼索坦治疗的胃肠间质瘤和肾细胞癌患者中出现左心室射血分数下降的人数多于安慰剂组或IFN-α组。在胃肠间质瘤(GIST)的索坦研究A的双盲期, 舒尼替尼索坦组和安慰剂组分别有22/209 例(11%)受试者和 3/102例(3%)受试者出现了治疗相关的左心室射血分数 (LVEF) 低于正常值下限 (LLN)。舒尼替尼索坦组22例LVEF改变的受试者中有9例未经处理自行恢复;5例受试者经处理后恢复正常(1例受试者减低剂量;4例受试者另给予抗高血压药或利尿剂治疗);6例受试者结束研究但没有恢复情况的记录。此外,舒尼替尼索坦组有3例(1%)受试者出现3级左心室收缩功能下降至LVEF<40%,其中2例受试者未接受研究药物进一步治疗即死亡。安慰剂组无受试者出现3级LVEF下降。在胃肠间质瘤(GIST)研究A的双盲期,两组各有1例受试者(舒尼替尼索坦组<1%;安慰剂组为1%)死于心力衰竭;两组各有2例受试者(舒尼替尼索坦组为1%;安慰剂组为2%)治疗后死于心脏骤停。

索坦在既往未经治疗的晚期肾细胞癌(RCC)受试者的索坦研究中,舒尼替尼索坦组和IFN-a组分别有 103/375例 (27%) 和54/360例 (15%) 的受试者出现 LVEF值低于正常值下限(LLN);分别有26例(7%)和7例(2%)的受试者出现LVEF值低于50%,且较基线值下降20%以上。舒尼替尼索坦组4例(1%)受试者出现左心室功能障碍,2例 (<1%)受试者诊断为充血性心衰(CHF)。

索坦在胰腺神经内分泌瘤3期索坦研究中,舒尼替尼索坦组83例受试者中有2例(2%)报告发生心脏衰竭且导致死亡,而安慰剂组受试者无。

索坦临床研究中排除了治疗前12个月内发生心脏事件的患者,如心肌梗死(包括严重/不稳定性心绞痛)、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、有症状的充血性心力衰竭、脑血管意外或短暂性脑缺血发作或肺栓塞的患者。目前尚不能明确索坦伴随上述症状的患者发展为索坦药物相关性左心室功能障碍的风险是否会增高。建议处方医生自行权衡索坦药物应用价值及索坦潜在的风险。此类患者接受索坦治疗时,应仔细监测其充血性心力衰竭的临床症状和体征,也应考虑进行基线和定期LVEF评估。索坦对于没有心脏危险因素的患者,应考虑进行基线射血分数的评估。

 

索坦|QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速

研究显示索坦可延长QT间期,且索坦呈剂量依赖性。索坦QT间期延长可能会导致室性心律失常的风险增加,包括尖端扭转型室性心动过速。接受索坦治疗的患者中,观察到不到0.1%的患者出现尖端扭转型室性心动过速。

索坦应慎用于已知有QT间期延长病史的患者、服用抗心律失常或可延长QT间期药物的患者或者有相关基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。应用索坦时,应考虑在索坦治疗期间定期监测心电图和电解质(镁和钾)。索坦与CYP3A4强抑制剂合并用药时,可能会增加舒尼替尼索坦血浆药物浓度, 应慎用索坦并考虑降低索坦的剂量。

 

索坦|高血压

应对高血压患者进行血压监测,并根据需要进行标准的降压治疗。如果发生严重高血压,建议暂时停用索坦,直至高血压得到控制。

索坦既往未经治疗的晚期肾细胞癌(RCC)索坦研究中,舒尼替尼索坦组和IFN-a组分别有127/375例(34%)和13/360例(4%)的受试者出现了高血压;其中3级高血压分别为50/375例(13%)和1/360例(<1%)。21/375例(6%)受试者因高血压导致索坦剂量降低或暂时延迟索坦给药。4例因高血压导致中断索坦治疗,其中1例是恶性高血压受试者。

索坦在胃肠间质瘤(GIST)研究中,舒尼替尼索坦组和安慰剂组各个级别高血压的发生情况相似。舒尼替尼索坦组3级高血压为9/202例(4%);安慰剂组未观察到3级高血压。无受试者因高血压而中断索坦治疗。

索坦在胰腺神经内分泌瘤(pNET)3期研究中,22/83例(27%)舒尼替尼索坦组受试者和4/82例(5%)安慰剂组受试者发生高血压。其中83例舒尼替尼索坦组胰腺神经内分泌瘤受试者中有8例(10%)报告3级高血压,而82例安慰剂组受试者为1例(1%)。7/83例(8%)胰腺神经内分泌瘤受试者因高血压导致索坦剂量降低或暂时延迟索坦给药。1例因高血压导致中断索坦治疗。

索坦无4级高血压的报告。

索坦在既往未经治疗的晚期肾细胞癌(RCC)研究中,舒尼替尼索坦组32/375例(9%)和IFN-a组3/360例(1%)受试者发生了严重高血压(收缩压>200 mmHg或舒张压>110 mmHg)。索坦在胃肠间质瘤(GIST)研究中,舒尼替尼索坦组8/202例(4%)和安慰剂组1/102例(1%)的受试者发生了严重高血压。 胰腺神经内分泌瘤研究中,舒尼替尼索坦组8/80例(10%)和安慰剂组2/76例(3%)发生严重高血压。

出血事件

索坦上市后报告中,曾报告索坦出血事件,包括胃肠道、呼吸系统、肿瘤、泌尿道和脑出血,部分为致死性。

索坦在晚期肾细胞癌(RCC)研究中,舒尼替尼索坦组140/375例 (37%)和IFN-a组35/360例(10%)受试者发生了索坦出血事件。大部分为1级或2级;仅有1例既往未经索坦治疗的受试者发生5级胃出血。

索坦在胃肠间质瘤(GIST)研究A的双盲期,舒尼替尼索坦组37/202例(18%)和安慰剂组17/102例(17%)受试者发生了索坦出血事件。两组分别有14/202例(7%)和9/102例(9%)受试者发生3或4级出血事件。此外,安慰剂组有1例受试者在治疗第2周期出现致死性胃肠道出血。

索坦在胰腺神经内分泌瘤(pNET)3期研究中,18/83例(22%)舒尼替尼索坦组受试者发生除鼻衄之外的出血事件,而安慰剂组为8/82例(10%)。17/83例(20%)舒尼替尼索坦组受试者发生鼻衄,而安慰剂组为4例(5%)。索坦在胰腺神经内分泌瘤研究中,1/83例(1%)舒尼替尼索坦组受试者发生3级鼻衄,无一例受试者发生其它3或4级出血事件。而安慰剂组受试者3/82例(4%)发生3或4级出血事件。

鼻衄是所报告的索坦最常见的出血索坦不良反应。晚期肾细胞癌(RCC)、胃肠间质瘤(GIST)及胰腺神经内分泌瘤(pNET)受试者中少见的索坦出血不良反应包括直肠、牙龈、上消化道、生殖器和伤口出血。

舒尼替尼索坦治疗的受试者中曾观察到肿瘤相关性出血。索坦这些事件可能会突然发生,肺部肿瘤受试者可能会发生严重和危及生命的咯血或肺栓塞。对于使用舒尼替尼索坦治疗转移性肾细胞癌、胃肠间质瘤和转移性肺癌的患者,在索坦临床试验中曾观察到肺出血病例,其中某些是致命性的,这种情况在索坦上市后使用过程中也有报道。尚未批准索坦在肺癌受试者中应用。索坦在胃肠间质瘤(GIST)的研究A中,接受索坦治疗的202例受试者中有5例(3%)治疗后出现3级和4级肿瘤出血,肿瘤出血最早发生在第1个周期,最晚发生在第6个周期;其中1例肿瘤出血后未接受进一步索坦治疗,其余4例受试者均未因肿瘤出血而停止索坦治疗或延迟索坦治疗。 索坦在胃肠间质瘤(GIST)的研究A中,安慰剂组未观察到瘤内出血。对于这些事件的索坦临床评估应包括连续全血细胞计数(CBCs)和体检。

 

【索坦|胃肠道】

索坦严重且有时致死性的胃肠道并发症(包括胃肠穿孔)罕见于接受索坦治疗的腹腔内肿瘤患者。

【索坦|胰腺炎】

在舒尼替尼索坦临床试验中,曾报告过胰腺炎。在接受舒尼替尼索坦治疗的各种实体瘤受试者中曾观察到血清脂肪酶和淀粉酶升高的情况。在患有各种实体瘤的受试者中,脂肪酶水平升高是暂时性的,一般情况下不伴随有胰腺炎的体征或症状。如果出现胰腺炎症状,患者应停用舒尼替尼索坦,并接受适当的支持性护理。

 

【索坦|甲状腺功能不全】

建议进行基线甲状腺功能的实验室检查,甲状腺功能低下或亢进的患者在接受索坦治疗之前应给予相应的标准治疗。所有患者应在接受索坦治疗时密切监测甲状腺功能不全的症状和体征,包含甲状腺功能低下、甲状腺功能亢进和甲状腺炎。对有甲状腺功能不全症状和体征的患者应进行甲状腺功能的实验室监测,并相应给予标准治疗。

索坦在胃肠间质瘤(GIST)研究中,舒尼替尼索坦组8例(4%)和安慰剂组1例(1%)受试者出现甲状腺功能低下。既往未经索坦治疗的晚期肾细胞癌(RCC)研究中,舒尼替尼索坦组61例(16%)和IFN-α组3例(1%)受试者出现甲状腺功能低下。索坦在胰腺神经内分泌瘤3期研究中,6/83例(7%)舒尼替尼索坦组受试者和1/82例(1%)安慰剂组受试者报告了甲状腺功能低下的不良事件。

索坦临床试验和索坦上市后索坦用药经验也报道了一些甲状腺功能亢进事件,部分后续有甲状腺功能低下发生。

 

【索坦|痫性发作】

在舒尼替尼索坦的临床研究中,具有脑转移放射学证据的受试者出现了痫性发作。此外,索坦有极少数 (<1%) 受试者出现痫性发作和可逆性大脑后部白质脑病综合征 (RPLS) 的放射学证据,部分为致死性。如果患者痫性发作或出现符合 RPLS 的体征/症状(如高血压、头痛、警觉下降、心理机能改变和视力丧失,包括皮质盲),应通过医疗管理控制病症,包括控制高血压。建议暂时停用舒尼替尼索坦;在症状缓解后,可根据主治医生的判断继续索坦治疗。

 

【索坦|伤口愈合】

接受舒尼替尼索坦治疗的患者曾报告出现伤口愈合缓慢。建议正在进行重大外科手术的患者暂停索坦给药以预防该现象发生。对于重大外科手术后何时开始索坦治疗的索坦临床经验有限。因此应根据接受重大外科手术后患者的康复程度,由临床判断是否重新开始索坦给药。

 

索坦|下颌骨坏死(ONJ)

索坦临床研究中罕见ONJ,索坦上市后用药曾报告ONJ。大部分出现ONJ的患者均既往或伴随双膦酸酯静脉给药,这是已确认的可能引起ONJ的风险因素。因此无论合并或序贯给予舒尼替尼索坦和双磷酸酯静脉给药,均需特别注意。

侵入性牙科手术也被确认为会引起ONJ的风险因素。在给予舒尼替尼索坦治疗前应考虑进行牙科检查及适当的预防性措施。既往或伴随双磷酸酯静脉给药、侵入性牙科手术的患者应避免接受舒尼替尼索坦治疗。

索坦|肿瘤溶解综合征 (TLS)

罕见的致死性的肿瘤溶解综合症TLS,在索坦临床研究及索坦上市后的应用中报道不多。接受舒尼替尼索坦治疗前肿瘤负荷高的患者发生TLS的风险较高,应该严密监测,根据病情酌情索坦用药。

索坦|肾上腺功能

索坦对于经历应激如手术、创伤或严重感染的患者,建议医生在对索坦开具处方时应监测患者的肾上腺功能的情况。

大鼠和猴的14天至9个月的重复索坦给药的非索坦临床研究中报告舒尼替尼索坦有肾上腺毒性,其血浆暴露量为索坦临床研究观察到的AUC的0.7倍。肾上腺组织学变化的特征为出血、坏死、充血、肥大和炎症。索坦临床研究中,获得了336例受试者的CT/MRI数据,这些受试者接受1个或多个周期舒尼替尼索坦治疗,未发现肾上腺出血或坏死。在索坦的多个临床研究中对近400例受试者进行了ACTH刺激试验,在ACTH刺激试验基线检查正常的受试者中,1例受试者在治疗期间发展为持续的ACTH刺激试验结果异常,但无法解释其原因,可能与索坦的治疗有关。另外11例ACTH刺激试验基线检查正常的受试者,末次检查结果异常,刺激后可的松峰值为12~16.4μg/dL(正常值> 18 μg/dL)。没有索坦临床证据表明这些受试者有肾上腺功能不全。

索坦|坏死性筋膜炎

索坦曾报告罕见的包括会阴在内的坏死性筋膜炎病例,部分为致死性。出现坏死性筋膜炎的患者应终止舒尼替尼索坦治疗,并立即接受适当的治疗。

索坦|蛋白尿

索坦曾报告蛋白尿和罕见的肾病综合征病例,推荐进行基线和定期尿分析,根据临床指征进行24小时的尿蛋白后续测定,监控患者蛋白尿发展或加重。对中度到重度蛋白尿患者持续舒尼替尼索坦治疗的安全性,尚未系统评估。对肾病综合征患者或降低索坦剂量后尿蛋白≥3 g仍重复出现的患者,终止舒尼替尼索坦治疗。

索坦|低血糖症

舒尼替尼索坦已与有症状的低血糖症有关,而低血糖症可能导致意识丧失,或需要住院治疗。在索坦临床试验中,使用舒尼替尼索坦治疗的2%的胃肠间质瘤(GIST)和晚期肾细胞癌(RCC)患者,和约10%的胰腺神经内分泌瘤(pNET)的患者发生低血糖。。对于使用舒尼替尼索坦治疗胰腺神经内分泌瘤(pNET)的患者,已存在的血糖异常并非发生在所有经历了低血糖的患者。糖尿病患者的血糖降低可能更为严重。应在舒尼替尼索坦治疗中和停药后,定期检查血糖水平。评估是否需要调整抗糖尿病药物的剂量,以降低低血糖风险。

索坦对驾驶和使用机器能力的影响

未进行过有关索坦对驾驶或操作机械能力影响的索坦研究。应告知患者在使用舒尼替尼索坦治疗期间可能会头晕。
 

【索坦孕妇及哺乳期妇女用药】 

索坦|孕妇

孕妇接受舒尼替尼索坦治疗可能会伤害胎儿。由于血管形成是胚胎和胎儿发育的关键,舒尼替尼索坦抑制血管形成,索坦可能对妊娠产生索坦不良作用。索坦在对大鼠和家兔进行的动物生殖索坦研究中,舒尼替尼索坦表现出了致畸性、胚胎毒性和胎儿毒性。未在孕妇中对索坦进行充分的、严格对照的索坦研究。如果患者妊娠期间使用索坦或接受索坦治疗期间妊娠,应告知患者索坦药物对胎儿的潜在危害。育龄妇女接受索坦治疗时应避孕。

在妊娠大鼠(索坦0.3,1.5,3.0,5.0mg/kg/日剂量)和妊娠家兔(索坦0.5,1,5,20mg/kg/日剂量)中评价了舒尼替尼索坦对胚胎的影响。索坦5mg/kg/日剂量时(约为人索坦推荐日剂量[RDD]AUC的5.5倍),观察到大鼠的胚胎死亡和发育异常的发生率明显增加。索坦在家兔实验中,5mg/kg/日索坦剂量时发现胚胎死亡发生率明显增加,当索坦剂量≥1mg/kg/日时(约为人推荐索坦日剂量50mg/日时AUC的0.3倍)发现发育异常。索坦对发育的影响包括大鼠胎仔的肋骨和椎骨的骨骼畸形发生率增加。索坦在家兔实验中,1mg/kg/索坦日剂量观察到唇裂,5mg/kg/索坦日(约为人推荐索坦日剂量AUC的2.7倍)剂量观察到唇裂和腭裂。索坦在大鼠实验中,当索坦剂量≤3mg/kg/日时(约为人推荐索坦日剂量的2.3倍)未见胎仔流产或畸形。

索坦在妊娠大鼠生产前后的发育研究中对舒尼替尼索坦(索坦剂量分别为索坦0.3,1.索坦0,3.0 mg/kg/日)进行了索坦评估。在索坦剂量不低于1mg/kg/日时,母体体重增长在孕期和哺乳期下降,但当索坦剂量未达到3mg/kg/日(大约为患者接受推荐索坦日剂量时AUC的2.3倍)时,未观察到母体生殖毒性。3 mg/kg/日的高剂量索坦时,观察到雌性和雄性后代在出生时直至断奶前均出现体重下降,而雄性后代在断奶后仍出现体重下降。索坦剂量最高为3 mg/kg/日(大约为患者接受推荐索坦日剂量时AUC的2.3倍)时,未观察到其他发育毒性。
 

索坦|哺乳妇女

舒尼替尼索坦和/或索坦代谢物能从大鼠乳汁泌出。给予泌乳的雌性大鼠15mg/kg舒尼替尼索坦,舒尼替尼索坦及索坦代谢物大量地从乳汁中泌出,索坦在乳汁中的浓度高达索坦在血浆中浓度的12倍。但尚不知舒尼替尼索坦及索坦主要活性代谢物是否从人乳汁中泌出。由于索坦药物通常可从人乳汁中泌出,并且索坦药物对乳儿有潜在严重不良反应,哺乳妇女接受索坦药物治疗时,在考虑索坦药物对母亲的重要性的同时,应权衡决定是否停止哺乳或停止索坦治疗。
 

儿童用药

索坦用于儿童患者的索坦安全性和索坦有效性尚未明确
 

老年用药

接受索坦治疗的825例胃肠间质瘤(GIST)和晚期肾细胞癌(RCC)索坦受试者中有277例(34%)年龄在65岁或65岁以上。索坦在胰腺神经内分泌瘤3期研究中,22例(27%)接受舒尼替尼索坦治疗的受试者为65岁及65岁以上。未发现年轻索坦受试者与老年索坦受试者在索坦安全性或有索坦效性方面存在差异。

索坦药物相互作用

索坦|CYP3A4 抑制剂:CYP3A4强抑制剂,如酮康唑,可增加舒尼替尼索坦的血浆浓度。建议选择对此类酶没有或抑制作用最小的索坦合并用药。健康志愿者服用单剂量苹果酸舒尼替尼索坦,同时给予CYP3A4强抑制剂(酮康唑),可导致总体(舒尼替尼索坦及索坦主要活性代谢产物)的Cmax和AUC0-∞分别增加49%和51%。舒尼替尼索坦与CYP3A4酶系强抑制剂(例如:酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、atazanavir、印地那韦、萘法唑酮、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑)同时应用时,可增加舒尼替尼索坦浓度,葡萄柚也可增加舒尼替尼索坦的血药浓度。如索坦果必须与CYP3A4强抑制剂同时应用时,需要考虑降低索坦剂量

索坦|CYP3A4 诱导剂:CYP3A4诱导剂,如利福平,可降低舒尼替尼索坦的血浆浓度。建议选择对此类酶没有或诱导作用最小的索坦合并用药。健康志愿者服用单剂舒尼替尼索坦,同时给予CYP3A4强诱导剂(利福平),可导致总体(舒尼替尼索坦及索坦主要活性代谢产物)的Cmax和AUC0-∞分别降低23%和46%。舒尼替尼索坦与CYP3A4酶系诱导剂(例如:地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷汀、苯巴比妥、圣约翰草)同时应用时,可降低舒尼替尼索坦浓度。圣约翰草可能会突然降低舒尼替尼索坦的血药浓度,患者在接受舒尼替尼索坦治疗时不能同时服用圣约翰草。如果索坦必须与CYP3A4诱导剂同时应用时,需要考虑增加索坦剂量

索坦|CYP抑制和诱导的体外研究:索坦在体外研究结果表明舒尼替尼索坦不会诱导或抑制主要的CYP酶。索坦对人肝微粒体和肝细胞CYP亚型(CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5和CYP4A9/11)的体外研究表明舒尼替尼索坦和索坦主要活性代谢物不会与依赖这些酶代谢的药物发生有索坦临床意义的相互作用。

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