医学前沿
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所有名称：
通用名：琥珀酸曲格列汀 / Trelagliptin Succinate / ZAFATEK /Wedica
药品简介：
公司：日本武田制药公司
批准状态：
海外：2015年3月26日，曲格列汀在日本获准上市
中国：未上市
适应症：
适用于2型糖尿病
剂量规格：
患者使用PTP包装：
100mg：20片（2片/板×10）
50mg：20片（2片/板×10）
服用方法：
通常成人每周一次口服曲格列汀100mg。
用法用量相关使用上的注意事项
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（1）在中度肾功能损害患者中，排泄延迟可导致曲格列汀的血药浓度上升。给药量参照下表减量。（见【药代动力学】）
* ：相当于Ccr换算值（年龄60岁，体重65kg） （2）以下几点患者指导。 1）曲格列汀为每周服用1次药物，应在每周的同一天服用。 2）曲格列汀忘记服用时，在注意到这点时按规定剂量服用，之后在每周的同一天服用。 |
药物过量
药物过量时的安全性情况收集不充分。在以采用饮食运动疗法或二甲双胍单药治疗时血糖控制不佳的2型糖尿病患者为对象的海外临床试验中，患者12周内连续每日口服曲格列汀100mg，观察到的不良反应与安慰剂组相似。
临床效果数据：
1. 双盲对照试验（剂量探索试验）
以饮食运动疗法控制血糖不佳的2型糖尿病患者为对象，实施了安慰剂对照双盲平行组间对比试验，每周一次餐前服用曲格列汀100mg，服用12周， 结果如下。治疗期结束时HbA1c（NGSP值）相对给药前的变化值校正后平均值（标准偏差），曲格列汀100mg组为-0.54（0.068）%，安慰剂组为0.35（0.068）%。曲格列汀100mg组相对安慰剂组观察到了明显的HbA1c下降（基于给药前HbA1c（NGSP值）为协变量的协方差分析模型、通过两两对比进行对比测试：p＜0.0001）。另外，各评价项目的平均值（标准偏差）分别列在下表中。给药前HbA1c（NGSP值）平均值（标准偏差）曲格列汀100mg组为8.41（0.97）%，安慰剂组为8.15（0.95）%。
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给药组 |
HbA1c（NGSP值） （%） |
空腹血糖值 （mg/dL） |
餐后2h血糖值 （mg/dL） |
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相对给药前的差值 |
与安慰剂 之差 |
相对给药前的差值 |
与安慰剂 之差 |
相对给药前的差值 |
与安慰剂 之差 |
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安慰剂 （n=55） |
0.35 （0.63） |
-0.90 [-1.12,-0.69] |
9.8 （20.7） |
-21.4 [-29.5,-13.2] |
16.0 （48.6） |
-48.5 [-64.9,-32.0] |
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曲格列汀 100mg（n=55） |
-0.55 （0.50） |
-11.5 （22.6） |
-32.4 （36.6） |
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平均值、（）为标准偏差、[ ]为两侧95%置信区间
2. 双盲对照试验（验证试验）
以饮食运动疗法控制血糖不佳的2型糖尿病患者为对象，实施了阿格列汀对照双盲平行组间对比试验，分别服用曲格列汀100mg（每周一次餐前）、阿格列汀25mg（每日一次餐前），服用24周， 结果如下表所示。治疗期结束时HbA1c（NGSP值）相对给药前的变化值校正后平均值的组间差异，验证了曲格列汀100mg组相对阿格列汀25mg组的非劣性（允许限度：0.40%）。给药前HbA1c（NGSP值）平均值（标准偏差），曲格列汀100mg组为7.73（0.85）%，阿格列汀25mg组为7.87（0.86）%。
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给药组 |
HbA1c（NGSP值）※ （%） |
空腹血糖值※※ （mg/dL） |
餐后2h血糖值※※ （mg/dL） |
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相对给药前的差值 |
与阿格列汀 之差 |
相对给药前的差值 |
与阿格列汀 之差 |
相对给药前的差值 |
与阿格列汀 之差 |
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阿格列汀25mg （n=92） |
-0.45 （0.06） |
0.11 [-0.05,0.28] |
-14.9 （27.0） |
8.6 [1.7,15.5] |
-29.2 （42.2） |
12.1 [-0.9,25.1] |
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曲格列汀 100mg（n=101） |
-0.33 （0.06） |
-6.4 （21.2） |
-17.2 （47.7） |
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※：根据给药前HbA1c（NGSP值）调整的校正平均值、（）为标准偏差、[ ]为两侧95%置信区间
※※：平均值、（）为标准偏差、[ ]为两侧95%置信区间
3. 长期用药试验
以饮食运动疗法或饮食运动并用口服降糖药控制血糖不佳的2型糖尿病患者为对象，每周一次餐前口服曲格列汀100mg，服用52周的结果如下表所示。
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HbA1c（NGSP值）（%） |
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给药前 |
相对给药前的差值 |
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单独给药（n=248） |
7.87（0.87） |
-0.57（0.88） |
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并用磺脲类药物（n=158） |
8.09（0.84） |
-0.37（0.90） |
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并用速效型促胰岛素分泌剂（n=67） |
7.87（0.78） |
-0.25（0.78） |
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并用α-葡萄糖苷酶抑制剂（n=65） |
8.07（0.98） |
-0.67（0.74） |
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并用双胍类药物（n=70） |
7.82（0.94） |
-0.31（0.82） |
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并用噻唑烷二酮类药物（n=72） |
7.91（0.96） |
-0.74（0.65） |
平均值、（）为标准偏差
4. DPP-4抑制剂（每日一次）变更试验
以饮食运动疗法加正在每日一次使用DPP-4抑制剂的2型糖尿病患者（14例）为对象，改用曲格列汀100mg（每周一次餐前），给药12周的结果如下表所示。
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给药前 |
相对给药前的差值 |
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餐后2小时血糖值（mg/dL） |
202.1（38.3） |
-8.7（25.4）※ |
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空腹血糖值（mg/dL） |
140.5（23.3） |
-1.6（13.9） |
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HbA1c（NGSP值）（%） |
7.06（0.49） |
0.04（0.36） |
平均值、（）为标准偏差
※：曲格列汀变更7日后
副作用：
审批时的国内临床试验中，901例中观察到了包含临床检查值异常在内的不良反应有103例（11.4%），主要包括低血糖、鼻咽炎、脂肪酶升高等。
（1）严重不良反应
因为有发生低血糖（≥0.1%且＜5%）的可能，用药时应充分观察患者状况。与其他DPP-4抑制剂、磺脲类药物并用有出现严重低血糖症状、意识丧失的病例报告。当与磺脲类药物并用时考虑减少磺脲类药物的剂量。此外，曲格列汀用药期间出现低血糖症状时通常给予蔗糖即可，而与α-葡萄糖苷酶抑制剂并用观察到低血糖症状时，应给予葡萄糖。
（2）严重不良反应（同类药物）
因为有可能出现急性胰腺炎，应进行充分的观察。发生持续的剧烈腹痛、呕吐等异常时，应停止给药并采取适当措施。
因为有可能发生肠梗阻，应进行充分的观察。发生严重便秘、腹胀、持续腹痛、呕吐等异常时，应停止给药并采取适当措施。
（3）其他不良反应
发生下列不良反应时应根据症状采取适当措施。
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≥0.1%且＜5% |
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1）过敏 |
皮疹、瘙痒 |
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2）循环器官 |
房颤 |
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3）肝脏 |
ALT（GPT）上升、AST（GOT）上升、γ-GTP上升 |
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4）其他 |
血中淀粉酶升高、脂肪酶升高、CK（CPK）升高、尿潜血阳性、鼻咽炎 |
作用原理：
曲格列汀经口摄入刺激后，通过抑制肠道中分泌的可使胰高血糖素样肽-1（GLP-1）失活的二肽基肽酶-4（DPP-4）的活性， GLP-1的血中浓度上升，从而促进胰腺分泌糖依赖性胰岛素。
注意事项
1. 慎重给药（以下患者慎用）
下列患者或状态：
-
中度肾功能损害患者
（2）正在使用磺脲类药物或胰岛素制剂的患者[与其他DPP-4抑制剂并用时有严重低血糖的报道]
（3）脑垂体功能不全或肾上腺功能不全[有引发低血糖的风险]
（4）营养不良、饥饿、饮食不规律、进食量不足或虚弱状态[有引发低血糖的风险]
（5）激烈肌肉运动[有引发低血糖的风险]
（6）饮酒过量者[有引发低血糖的风险]
2. 重要的注意事项
（1）应注意，由于曲格列汀与其他糖尿病药物并用时有引发低血糖的风险，因此在与这些药物并用时需对患者详细说明低血糖症状及其处理方法。尤其是与磺脲类药物或胰岛素制剂并用时，有低血糖风险增加的可能。为了降低磺脲类药物或胰岛素制剂的低血糖风险，在合并使用这些药物时考虑减少磺脲类药物或胰岛素制剂的用量。
（2）曲格列汀为1周口服1次药物，停止给药后作用仍然持续，应足够留意血糖水平相关不良反应的发生。
此外，曲格列汀停用后，当使用其他糖尿病药物时，根据血糖控制状况等考虑其开始用药时间及用量。
（3）仅适用于确诊为糖尿病的患者。有糖尿病以外糖耐量异常·尿糖阳性等、糖尿病类似症状（肾性糖尿、甲状腺功能异常等）疾病的患者应注意。
（4）曲格列汀仅限在事先进行足够的基本饮食疗法、运动疗法治疗糖尿病效果不充分的情况下使用。
（5）曲格列汀给药期间，除了定期检查血糖外，用药过程中应严密监测。使用曲格列汀2~3个月效果不佳时，应适当考虑其他治疗。
（6）持续用药期间，会存在不再需要给药的情况。此外，由于患者不注意健康、合并感染等导致无效、效果不充分时，首要考虑膳食摄入量、血糖水平、有无感染等，应注意可否继续往常给药、药物的选择等。
（7）由于曲格列汀可引发低血糖症状，从事高空作业、驾驶汽车等患者用药时应小心。
（8）尚未研究与胰岛素制剂并用时的临床疗效及安全性。
（9）曲格列汀与GLP-1受体激动剂均有通过GLP-1受体的降血糖作用，无两者并用时的临床试验结果，有效性和安全性尚未得到证实。
3. 相互作用
曲格列汀主要以原形药物经肾脏排泄，据推断其正常经肾小球过滤后在尿液中排泄。
并用注意（并用时的注意事项）
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药品名称 |
临床症状·处理措施·机制等 |
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糖尿病用药 磺脲类：格列美脲、格列本脲、格列齐特、甲苯磺丁脲等 速效型促胰岛素分泌剂：那格列奈、米格列奈钙水合物、瑞格列奈 α-葡萄糖苷酶抑制剂：伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇 双胍类药物：盐酸二甲双胍、盐酸丁二胍 噻唑烷二酮类药物：盐酸吡格列酮 GLP-1受体激动剂：利拉鲁肽、艾塞那肽、利司那肽 SGLT2抑制剂：依格列净L脯氨酸、达格列净丙二醇水合物、托格列净水合物、鲁格列净水合物等 胰岛素制剂 |
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与增强或减弱降糖作用药物并用的情况
β-受体阻滞剂 水杨酸制剂 单胺氧化酶抑制剂 贝特类治疗高脂血症的药物等
肾上腺素 肾上腺皮质激素 甲状腺激素 |
与左侧药物并用时，应足够重视曲格列汀施加的促胰岛素分泌作用的影响。 |
4. 老年用药
一般情况下，由于老年患者往往肾功能低下，注意不良反应的发生，用药过程中充分观察，慎重给药。
5. 孕妇、产妇、哺乳期妇女等用药
（1）孕妇或有怀孕可能性的妇女仅当确认治疗上的获益大于风险时才可应用。[尚未确立怀孕期间使用曲格列汀的安全性。在动物（大鼠）实验中，已报告曲格列汀可透过胎盘。]
（2）哺乳期妇女应避免使用曲格列汀，不可避免时应停止哺乳。[在动物（大鼠）实验中，已报告曲格列汀可分泌到乳汁中。]
6. 儿童用药
尚未确立体重低下新生儿、新生儿、婴儿、幼儿或儿童对曲格列汀的安全性（无使用经验）。
7. 使用上的注意
药品交付时：曲格列汀为PTP包装，应在指导下从PTP板取出服用。[误食PTP板时，尖角可刺破食道粘膜，此外，已有发生穿孔引发纵隔炎等严重并发症的报道。]
8. 其他注意
已报道在海外临床试验中单次给予800mg曲格列汀时出现QT延长。（曲格列汀批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。）
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