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赛可瑞说明书

  • 分类:常见问题
  • 作者:伊顿健康
  • 来源:伊顿健康
  • 发布时间:2020-01-10 14:55
  • 访问量:

【概要描述】赛可瑞说明书

赛可瑞说明书

【概要描述】赛可瑞说明书

  • 分类:常见问题
  • 作者:伊顿健康
  • 来源:伊顿健康
  • 发布时间:2020-01-10 14:55
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详情

所有名称:

 

克唑替尼 | 赛可瑞 | crizotinib | (Xalkori®)

通用名称:克唑替尼

商品名称:赛可瑞

英文名称:Crizotinib Capsules、Xalkori

 

药品简介:

 

公司辉瑞公司

批准状态:

2011年美国FDA批准赛可瑞用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的晚期非小细胞肺癌(成人)。

2016年3月11日,FDA正式批准扩大赛可瑞在ROS-1基因突变的转移性非小细胞型肺癌的适应症范围。

适应症:

国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准赛可瑞在ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的基础上,增加新适应症:用于治疗ROS1阳性的晚期NSCLC。

赛可瑞新适应症在中国获批。

剂量规格:

(1) 250 mg/60粒;(2) 200 mg/60粒

 

服用方法:

 

赛可瑞胶囊的推荐剂量为250mg 口服,每日两次,直至疾病进展或患者无法耐受。对于无需透析的严重肾损害(肌酐清除率<30ml/分钟)患者,赛可瑞胶囊的推荐剂量为250 mg 口服,每日一次。胶囊应整粒吞服。赛可瑞胶囊与食物同服或不同服均可。若漏服一剂赛可瑞胶囊,则补服漏服剂量的药物,除非距下次服药时间短于6 小时。如果在服药后呕吐,则在正常时间服用下一剂药物。

 

剂量调整

如果患者出现美国国立癌症研究所(NCI)不良事件通用术语标准(CTCAE,第4.0 版)规定的严重程度为3 级或4 级的不良事件,需一次或多次减少剂量,按以下方法减少剂量:

第一次减少剂量:口服,200 mg,每日两次

第二次减少剂量:口服,250 mg,每日一次

如果每日一次口服250 mg 赛可瑞胶囊仍无法耐受,则永久停服

 

肝损害患者

目前尚未对肝损害的患者使用赛可瑞的情况进行研究。由于赛可瑞主要在肝脏代谢,肝损害很可能升高赛可瑞的血浆浓度。因此,肝损害的患者使用赛可瑞胶囊进行治疗时应谨慎。

 

肾损害患者

根据群体药代动力学分析,对轻度(肌酐清除率[CLcr]为60 至89 ml/分钟)和中度([CLcr]为30 至59ml/分钟)肾损害的患者不需要进行起始剂量调整。在无需透析的严重肾损伤([CLcr]小于30 ml/分钟)患者中,赛可瑞的暴露量增加,推荐赛可瑞起始剂量为250 mg,口服,每日一次

 

临床效果数据:

 

 

临床实验1:

在一个多国家参与的临床试验中,347位转移性非小细胞肺癌患者(ALK阳性),都是用含铂方案的化疗后肿瘤继续进展的。患者被分为两组,分别接受赛可瑞250mg和化疗(培美曲塞或紫杉醇),赛可瑞的患者的无进展生存期显著长于化疗的患者(7.7月 vs 3.0月),客观反映率也更高(65% vs 20%)。

 

临床实验2:

据悉,赛可瑞新适应症的获批主要基于A8081001以及OO12-01两项临床研究,这两项临床研究均证实赛可瑞用于治疗ROS1阳性的晚期NSCLC疗效显著。

 

A8081001是一项针对美国ROS1阳性NSCLC的I期临床研究,该研究首次证实ROS1阳性NSCLC患者能从赛可瑞的治疗中获益

研究结果:

 

赛可瑞

客观反应率

72%

中位无进展生存期(mPFS

19.2个月

中位总生存期(mOS)

16.4个月

 

 

OO12-01研究是由国际知名肺癌专家,我国广东省人民医院吴一龙教授组织国内外多名肺癌领域知名临床专家共同开展完成的赛可瑞针对东亚人群的大型Ⅱ期临床试验,结果显示ROS1阳性NSCLC人群的客观缓解率和无进展生存期,证实了赛可瑞在东亚患者中的显著临床疗效。

研究结果:

 

赛可瑞

客观反应率

69%

无进展生存期

13.4个月

 

 

副作用:

常见副作用

1、视觉障碍

临床试验表明造成眼部疾病的患者视觉障碍者约占71%是赛可瑞最常见的副作用,包括复视,怕光,闪光幻觉,视力降低等。也可能为化疗药物对神经的损伤有关。可以滴珍珠明目液。如果并发结膜炎,注意不要用外物遮挡眼睛,以防造成损伤,故应提倡勤洗手,避免随意揉眼,必要的时候可以热敷、佩戴眼镜。如果分泌物较多,可用生理盐水或3%硼酸溶液,每日冲洗结膜囊3次或更多次数,以便将分泌物、坏死组织、细菌和细菌产生的毒素冲洗出去。这样,不但减少感染扩大的因素,同时也可保证局部上药的浓度不至减低。

2、腹泻

约86%左右的患者会出现,药物服用后可能会使肠粘膜绒毛功能受损、局部菌群失调等,导致肠道吸收功能降低。腹泻最常见的是发生在早餐一小时多之后,泻前下腹扭痛、急迫。轻中度患者可予思密达(蒙脱石散)口服,腹泻次数5-10次以上的严重者或年老体弱者需要进行补液调整水电解质平衡,由医生调整药物剂量,减少剂量或暂时停止治疗,停药(一般不超过14天)症状好转后再继续服用。腹泻通常也可用止泄药洛哌丁胺[loperamide]处理。

3、恶心、呕吐

一般恶心呕吐的原因有三方面因素,包括患者主观感觉精神因素刺激大脑皮质释放相关化学物质、化疗药物对胃肠道直接的刺激、药物代谢物刺激化学感受器激发区。皆属于消化道常见症状,首先患者要注意饮食调理,清淡饮食,素食为主绿叶/萝卜素蔬菜、水果,食用困难症也可捣碎为汁半流状,适当添加蛋类,瘦肉类食物。少量多餐,忌辛辣、生冷的食物,少吃甜食和油腻的食物。其次对恶心、呕吐加重者可以用胃肠道调理类药物口服预防。服药后24小时内就发生呕吐,属于急性呕吐,可以用胃复安及时治疗,注意持续呕吐后的补液。建议输液方式给药。

4、水肿

引起水肿的原因很多,如白蛋白太低、化疗药物外渗、深静脉血栓等。处理方法:白蛋白太低导致的建议积极静脉补充蛋白并给予速尿等利尿剂,同时可以给予盐水泡脚,也可消肿。如果是化疗药物外渗导致可以采用氢化可的松与蒸馏水按1:1配置成液体湿敷于患处,如果下肢水肿适当太高位置,水肿包含面部水肿、全身水肿等。

5、眩晕

患者眩晕有可能是耳毒性导致,同时有可能 和神经的损伤也有一定关系。患者要多注意休息,适当做肢体活动,降低前庭神经位置觉感受器敏感度。轻度者不需要特殊处理;不能耐受的可以选择药物治疗主要为缓解症状,如异丙嗪、地西泮等,阿托品、山莨菪碱,脱水药等,血管扩张药银杏叶提取物、丹参、川芎嗪等。

6、上呼吸道感染

由于长时间的化疗药物,对患者细胞的损害巨大,同时也引起其他并发症,使得患者身体免疫力急剧下降,尤其是白细胞减少更容易引起感染,建议如下:

1)加强体育锻炼、增强体质、减少危险因素如吸烟、饮酒。年龄大于65岁者注射流感疫苗等。

2) 抗细菌:肺炎支原体MP; 首选大环内脂类(红霉素、罗红霉素 阿齐霉素),如果不敏感者可以选用 呼吸氟喹诺酮类如左氧氟沙星、莫昔沙星。一般疗程2-3周。 肺炎衣原体CP 首选红霉素、多西环素3)抗病毒: 48小时内使用,奥司他韦 成人 每次75MG日2次连服5天,对流感病毒和禽流感病毒H5N1有抑制作用。 12岁以上青年:扎那米韦 每次5mg,每日2次,连服5天。利巴韦林 广谱 0.8-1.0g/d分3-4次服用;静脉/肌注每日10-15mg/kg 分2次;雾化吸入 每次 10-30mg,加蒸馏水 30毫升 日2次.5-7天。

7、肾毒性

抗肿瘤药物及其代谢物以肾脏排出体外,所以肾脏容易受到损害,可在用药时即刻发生,也可在长期应用中或停药后延迟发生。患者需要注意的有:

1. 多饮水,保证尿量充足,加速药物的排出

2. 清淡饮食,避免大量进食肉类等酸性食物

3. 观察尿量变化,出现尿量减少甚至无尿时及时告知医护人员

4. 避免合并使用肾毒性药物,合并用药一定要告知医生

5. 化疗前后请一定复查肾功能,注意肌酐、尿素氮的变化。

8、肝脏毒性

1)该药主要通过肝脏代谢,可以相对增加血液内的浓度,有轻度肝功能降低者需要减量,中度伴发者需要高度警惕。重度者需要适时停药

2)常见转氨酶升高,一般当转氨酶升高到正常值上限的1.5倍时就建议需要进行处理,水飞蓟宾(水林佳)口服,推荐剂量成人每日三次,每次2~4粒降转氨酶;或者甘草酸二胺等保护肝功能的药物。最重要的是需要定期2~4周复查肝肾功能,监测变化,及时处理。对于转氨酶升高者也可以用联苯双酯、谷胱甘肽、易善复、甘草酸二胺有助于恢复。

9、特殊人群注意事项

1)生育需求:建议用药后至少2周,再考虑生育。

2)肾功能障碍患者:轻度的不需要调整剂量,中重度者需要调整或停药。

3)妊娠妇女:给予该药物时可能引起胎儿危害

4)哺乳:不知道该药物是否排泄至人乳中,建议停服5年、儿童:用药尚无研究给出明确建议

10.口腔溃疡

多为口腔内壁黏膜溃疡,主要表现为红肿、疼痛、溃疡,有时还会并发吞咽困难、发音障碍。赛可瑞引起的口腔溃疡以轻度为主。
口腔溃疡是放疗、化疗和靶向药的一个常见副作用,如不及时处置,将影响吃饭、喝水甚至导致说话困难,令人痛苦不堪。若使用康复新等药不见效,可使用Bayer sm-33 GEL 口腔舒缓凝胶、复方甘菊利多卡因凝胶(甘美达)试试。

 

11.睡眠障碍

睡眠障碍的表现是多样的:入睡困难,或者每夜醒来好几次,早醒,其他的表现还有:多梦、早上起不来等。
长期失眠的危害很大,如果你的失眠持续了一段时间而不能缓解,或者影响到正常生活,请及时就医。

 

12.头晕

初服不久会有轻微晕眩感,尤其久坐或躺后起来行走时会发生。
头晕是一种常见的脑部功能性障碍,也是临床常见的症状之一。患者表现为站立不稳、头重脚轻、天旋地转,常伴有恶心、呕吐、血压降低、面色苍白等症状。
头晕可由多种原因引起,最常见于发热性疾病、高血压病、脑动脉硬化、颅脑外伤综合症、神经症等。此外,还见于贫血、心律失常、心力衰竭、低血压、药物中毒、尿毒症、哮喘等。抑郁症早期也常有头晕。

 

13.总胆红素升高

胆红素是体内铁卟啉化合物的主要代谢产物,有毒性,可对大脑和神经系统引起不可逆的损害,但也有抗氧化剂功能,可以抑制亚油酸和磷脂的氧化。胆红素是临床上判定黄疸的重要依据,也是肝功能的重要指标。、

总胆红素的正常范围为1.71-17.1μmol/L(1-10mg/L)
直接胆红素的正常范围为0-3.4μmol/L(1-4mg/L)。
间接胆红素的正常范围为1.7-13.7μmol/L。
(注:总胆红素就是间接胆红素与直接胆红素的和。)
胆红素对身体而言是废弃物,但若是血清中胆红素过高时,却透露出肝脏病变或胆管阻塞等异常讯息,血清胆红素的数值的高低代表着异常的严重程度。

 

14.胸闷胸痛

多次在躺下睡觉时出现胸闷胸痛,心脏似有压迫感,需大口呼吸和深长呼吸,有缺氧感;估计其时心肌缺血,心脏功能下降。
加服大剂量辅酶Q10软胶囊数天后改善,胸闷症状消失,如若不行,请问诊医生。

 

15.心肌酶变化

出现心肌酶的变化提示了心脏毒性,患者还可能有胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常等表现。
可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。
辅酶Q10, Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)。辅酶Q10的建议用量:一般人的健康保健剂量,每天30-60毫克;心血管疾病的高危人群,包括高血压患者,每天60-120毫克;已患有心衰竭或缺血(氧)性心脏病的患者,每天可提高至200-400毫克,每天服用60毫克以上时,可分 2-3次服用。

 

16.心电图异常

多表现为S-T段升高或降低、T波倒置。可在应用赛可瑞后立即出现,或使用后的几小时到几天、甚至更长时间后才会出现。
患者在应用赛可瑞过程中,应密切监测心电图,出现任何胸部不适、疼痛、呼吸困难的症状需马上告知医生。
如经证实出现心血管毒性反应(如:心律失常,心绞痛,ST段改变、心肌缺血等),则停用赛可瑞。

 

17.下肢水肿

少见。一般不需要处理,可以通过抬腿、弹力袜、限盐等加以控制,严重的可以暂时停服药,或使用利尿治疗。

 

18.味觉障碍

少见。味觉障碍的原因是锌缺乏症、头部外伤、药的副作用或是精神上的压力等,锌缺乏症的情况特别多。
多数情况下味觉障碍与药物剂量呈相关性,减量或停药后可恢复,如果药物引起的障碍严重到影响生活质量,就应该考虑停药。
锌制剂可纠正药物引起的味觉障碍。
预防味觉障碍则需要从多方面(如:饮食结构、及时补充锌制剂、换药等)入手。

 

19.头疼

少见。头痛可表现为整个头部或局部的胀痛、钝痛、搏动性疼痛(随着心跳感到一下一下的头痛)、头部沉重感或勒紧感等,同时可伴有头晕、恶心、呕吐和视力障碍等。
大多数头痛是由于冷热刺激、感冒、鼻炎、压力过大、情绪激动、内分泌失调、过于疲劳,甚至癔症引起的,通常休息一周左右,疼痛的症状就会缓解、消失。
如果出现经常头痛、突发剧烈头痛、持续无缓解的头痛时,都应该及时去医院检查确诊。
如果头痛是头部受伤后出现,或者没有外伤,但同时出现体温升高、颈部僵硬、意识模糊、看东西重影、极度虚弱、说话困难等症状时,请立即就医或拨打120求救。

 

作用原理:

 

赛可瑞是酪氨酸激酶受体包括ALK,肝细胞生长因子受体(HGFR, c-Met),ROS1(c-ros),和酪氨酸激酶(RON)的一种抑制剂。易位可影响ALK基因导致致癌融合蛋白的表达。ALK融合蛋白的形成导致激活和基因表达和增加细胞增殖有贡献信号的调节异常而生存肿瘤表达这些蛋白。克唑蒂尼就是通过阻断对肿瘤细胞生长与存活起关键作用的多种细胞通路,导致肿瘤的稳定或消退。

 

注意事项

 

ALK阳性情况的评估

对患者是否为ALK 阳性进行评估时,必须选择经充分验证且可靠的方法,避免出现假阴性或假阳性结果。

肝毒性

在三项主要临床试验中,接受赛可瑞胶囊治疗的1225 例患者中有2 例(0.2%)发生了药物引起的致命性肝毒性反应。7 例患者(0.6%)出现了ALT 升高大于正常值上限3 倍同时总胆红素升高大于正常值上限2 倍而碱性磷酸酶正常。此外,109 例患者(9.2%)的ALT 升高大于正常值上限五倍。8 例患者(0.7%)因转氨酶升高而需要永久停药。这些实验室结果通常没有症状,且一般在中断给药后可以恢复。转氨酶升高通常发生在治疗的前2 个月内。肝功能检查包括ALT、AST和总胆红素,在治疗开始的最初两个月应每周检测一次,之后每月检测一次,并且根据临床状况对转氨酶水平升高的患者更频繁地进行重复检测转氨酶、碱性磷酸酶或总胆红素,升高水平。根据表2的说明进行临时暂停给药、减量或永久停药。

此外,欧盟说明书**还报告了下列注意事项:

随机研究A8081007 中,赛可瑞治疗组中有17%的患者观察到3 级或4 级ALT 升高,而化疗组中这一比例为4%。研究A8081001 中有7%的患者观察到3 级或4 级ALT 升高,而研究A8081005 中有8%的患者观察到该情况。中断给药后,通常3 级和4 级升高均可恢复。随机研究A8081007 中的2 例患者(1%)、研究A8081001 的1 例患者(< 1%)以及研究A8081005 的5 例患者(< 1%)需永久性停止治疗。

间质性肺病(非感染性肺炎)

接受赛可瑞胶囊治疗的患者可能出现严重的、危及生命或致命性间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎。

在临床试验A8081007, A8081001 和A8081005 中(n=1225),31 例(2.5%)接受赛可瑞胶囊治疗的患者出现了不同级别的ILD,11 例(0.9%)患者出现了3 级或4 级ILD、6 例(0.5%)患者出现了致命事件。这些事件通常发生在开始治疗后的最初2 个月内。

欧盟说明书**还指出:鉴别诊断间质性肺病样疾病时(如:非感染性肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征[ARDS]、肺泡炎、肺浸润、肺炎、肺水肿、慢性阻塞性肺病、胸腔积液、吸入性肺炎、支气管炎、闭塞性细支气管炎和支气管扩张)应考虑药物诱导的间质性肺病/肺炎。

应密切监测患者ILD/非感染性肺炎的肺部症状指标。并排除其他潜在原因引起的ILD/非感染性肺炎。

一旦患者出现治疗相关的ILD/非感染性肺炎,应永久停止赛可瑞的治疗

QT间期延长

接受赛可瑞胶囊治疗的患者可能出现QTc 间期延长,可导致室性心动过速(如:尖端扭转型室性心动过速)或猝死的风险增加。在临床试验中(n=1225),34 例(2.7%)患者出现QTc 间期延长(所有级别),17 例(1.4%)患者在至少2 个单独的ECG 出现QTc

大于500 ms。

先天性长QT 综合征患者应避免服用赛可瑞胶囊。对于充血性心力衰竭、缓慢性心律失常和电解质异常患者,以及正在服用抗心律失常药物或其它已知可致QT 间期延长药物的患者,使用赛可瑞治疗时应定期监测其心电图、电解质和肾功能。服用赛可瑞时,应尽可能在第一次给药前密切监测ECG 和电解质(如:血钙、镁、钾),并建议定期监测ECG 和电解质,尤其是在开始治疗时出现呕吐、腹泻、脱水或肾功能损害情况时。

QTc 大于500 ms 或与基线相比的变化大于或等于60 ms 并伴有尖端扭转型室速、多形性室性心动过速或严重心律失常症状/体征的患者应永久停用赛可瑞胶囊。必须立即咨询心内科医生的建议。在至少2 个单独的ECG 上QTc 大于500 ms 的患者应暂停使用赛可瑞胶囊,直到恢复至QTc 小于或等于480ms,然后继续按表2 中描述的减少剂量

孕妇及哺乳期妇女用药

孕妇

基于赛可瑞胶囊的作用机制,妊娠妇女服用可能会给胎儿带来伤害。目前尚无对妊娠妇女服用克唑替尼胶囊进行足够的且良好对照的研究。在大鼠的非临床研究中,在暴露于近似于人体临床推荐剂量(250 mg,每日两次)的情况下具有胚胎毒性和胎儿毒性。对器官形成期间的妊娠大鼠和家兔给予克唑替尼,以研究药物对胚胎/胎儿发育的影响。当大鼠用药为³50 mg/kg/天时(根据曲线下面积,大约为推荐人体临床用药剂量的0.6 倍),出现着床后流产增加。当大鼠用药剂量达200 mg/kg/天(根据曲线下面积,大约为推荐人体临床剂量时的2.7 倍)或家兔用药剂量达60 mg/kg/天(曲线下面积约为推荐人体临床剂量时的1.6 倍)时,胚胎的体重有所降低,但未出现致畸作用。育龄妇女在服用赛可瑞胶囊进行治疗时应尽量避免怀孕。

服用本药的育龄妇女或服用本药的育龄妇女的伴侣,在治疗过程中以及完成治疗至少90 天内应采取适当的方法进行避孕。若在妊娠期间服用本药,或患者或其伴侣在用药期间怀孕,则应告知其赛可瑞对胎儿具有潜在危害。

哺乳期妇女

目前尚不明确赛可瑞及其代谢物是否会从乳汁中分泌。由于多数药物通常都会从乳汁中分泌,以及婴儿若暴露于赛可瑞会发生潜在的严重不良反应,因此,决定哺乳期妇女是否终止哺乳或停止用药非常重要。

儿童用药

目前尚无儿科患者使用赛可瑞胶囊的有效性和安全性数据。研究发现,给予幼鼠赛可瑞150 mg/kg/天,每日一次,连续28 天后(根据曲线下面积,大约为5.4 倍的推荐人体临床剂量),其长骨生长过程中骨形成减少。关于儿科患者的其他潜在毒性,尚未在幼年动物中进行评价。

老年用药

研究A8081007 中有27 例(16%)接受赛可瑞胶囊治疗的患者年龄为65 岁或65 岁以上;研究A8081005中有152 例(16%)为65 岁或65 岁以上;研究A8081001 中有16 例(13%)为65 岁或65 岁以上。未见这些患者与年轻患者在安全性或有效性方面存在总体差异。

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