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癌症救星——广谱抗癌药,真的能一药治多癌吗?
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癌症救星——广谱抗癌药,真的能一药治多癌吗?

  • 分类:常见问题
  • 作者:伊顿健康
  • 来源:伊顿健康
  • 发布时间:2020-03-11 17:19
  • 访问量:

【概要描述】美国FDA获批上市的广谱抗癌药:Keytruda(K药)、VITRAKVI(拉罗替尼)和Rozlytrek(恩曲替尼)以及比分正处于研发状态的广谱抗癌药等癌症药物解析

癌症救星——广谱抗癌药,真的能一药治多癌吗?

【概要描述】美国FDA获批上市的广谱抗癌药:Keytruda(K药)、VITRAKVI(拉罗替尼)和Rozlytrek(恩曲替尼)以及比分正处于研发状态的广谱抗癌药等癌症药物解析

  • 分类:常见问题
  • 作者:伊顿健康
  • 来源:伊顿健康
  • 发布时间:2020-03-11 17:19
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伊顿健康导读

 

世界卫生组织下属国际癌症研究机构(IARC)在12日发布了2018年最新全球癌症统计数据《全球癌症报告》:2018年全球新增了1810万例癌症病例,死亡人数达960万。与此同时,在《中国恶性肿瘤学科发展报告(2017年)》中显示:中国每天约1万人确诊癌症,每分钟约7人确诊患癌,40岁之后癌症发病率快速提升,80岁时达到高峰,85岁以后,一个人患癌累积风险为35%。而另一项数据显示,美国总体的5年癌症生存率是66%,而中国总体的癌症生存率是31%,不到美国的一半。 

 

拉罗替尼

 

广谱抗癌药

 

目前经过美国FDA批准上市的广谱抗癌药有Keytruda(K药)、VITRAKVI(拉罗替尼)和Rozlytrek(恩曲替尼)。所谓广谱抗癌药,就是一种对针对某类基因突变的多种癌症均有效的抗癌药物。

 

在美国癌症研究学会(AACR)官方网站曾列出了7种广谱抗癌药,其中包括正在研发阶段的新药。

 

1. Pembrolizumab(Keytruda)

 

获批时间

2017年5月24日,FDA加速批准Keytruda用于治疗带有微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的不可切除或转移性实体瘤。这两种生物标志物常见于大肠癌、子宫内膜癌和胃癌中,同时也少数存在于乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、甲状腺癌等其它癌症中。

 

MSI-H/dMMR亚型”肿瘤

 

这是在很多实体瘤中都存在的一种亚型,但比例不高。结直肠癌,子宫内膜癌,胃癌等类型中患者人数相对较多。这类肿瘤如果进展到晚期,通常对化疗不敏感,而且由于DNA突变多,容易进化而产生耐药,因此传统上讲患者的预后较差。

 

适应症:黑色素瘤患者、非小细肺胞癌、头颈部鳞细胞癌。、基因突变的转移性非小细胞肺癌。、经典型霍奇金淋巴瘤患者。、非鳞状非小细胞肺癌、晚期或转移性尿路上皮癌、基因缺失的实体瘤、转移性胃癌/胃食管结合部腺癌

而中国目前也已经获批上市,不过仅仅用于黑色素瘤二线治疗和非鳞非小细胞肺癌一线治疗。

 

临床试验

试验对象:基于一项纳入149名患者的临床试验,涉及15个瘤种,最常见肿瘤为结直肠癌、子宫内膜癌以及其他胃肠道肿瘤,患者肿瘤中都带有MSI-H或dMMR变异。

 

药物剂量:使用剂量为200mg/3周,或每公斤10mg/2周,治疗总时长上限为24个月,直到出现不可耐受的毒性或疾病进展。

 

试验结果:

 

 

客观缓解率

39.6%

部分缓解率

32.2%(n=48人)

完全缓解率

7.3%(n=11人)

出现缓解的患者中,持续环节时间超过半年的比例超过了78%。

其中90名结直肠癌患者中,客观缓解率为36%。

而在剩下的14种癌症患者中,客观缓解率则达到46%.

 

 

 

2. VITRAKVI(Larotrectinib/拉罗替尼

 

获批时间

拉罗替尼由Bayer(拜耳)和Loxo Oncology共同研发,2018年11月26日美国食品和药物管理局(FDA)同意加快批准肿瘤药物拉罗替尼的上市,目前国内没有获批上市。

 

适应症:

其用于治疗成人和儿童实体瘤(癌症),实体瘤由某些异常 NTRK 基因引起已经扩散,或者移除癌症的手术可能导致严重并发症,并且没有可接受的治疗选择,或者癌症在其他治疗中生长或扩散。

可有效治疗的类型:

肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、胃肠癌、结肠癌、软组织肉瘤、唾液腺、婴儿纤维肉瘤、阑尾癌、乳腺癌、胆管癌、胰腺癌等17种

 

见效时间:

根据FDA公布数据显示,73%的患者反应时间为6个月以上,63%的患者反应时间为9个月以上,39%的患者反应时间为12个月以上。

 

临床试验:

 

试验1:2018年2月,世界四大权威医学杂志之一《新英格兰医学杂志(NEJM)》发表的一项关于抗癌药拉罗替尼的3项安全性,和有效性临床研究结果显示:对于年龄为4个月至76岁的患者,针对17种不同癌症治疗的总体有效率为75%。这项结果随后也被FDA所证实。

 

试验2:2018年10月举行的欧洲肿瘤医学协会会议(ESMO2018)上,一项关于抗癌药拉罗替尼治疗涵盖24种独特肿瘤类型的TRK融合癌症成人,及儿童患者的临床数据显示:

 

总缓解率

 部分缓解率

完全缓解率

Vitrakvi临床数据

80%

62%

18%

 

具体案例临床试验数据:

 

胃肠间质瘤:55岁男性

治疗前:癌细胞几乎已经扩散到整个肠胃和腹腔

治疗后:接受了9个周期治疗后奇迹出现,肿瘤明显缩小,目前正在接受第10周期治疗。

 

儿童纤维肉瘤:16个月大的的婴儿

 

治疗前:经过基因检测后发现ETV6-NTRK3突变,接受了3次手术和化疗,效果依然不明显。

 

治疗后:接受抗癌药Vitrakvi成人剂量的液体制剂治疗3周期后,MRI磁共振显示肿瘤体积减少90%!  

 

乳腺癌:50岁女性

 

治疗前:这位患者之前接受过多次的化疗和手术治疗,无奈最后肿瘤还是复发了,情况很严重

 

治疗后:使用了抗癌药Vitrakvi治疗20天之后,裸露的肿瘤几乎消失了。

 

未分化肉瘤:41岁女性

 

治疗前:患者的肿瘤细胞已广泛转移到肺部,很快要填满肺部了。

 

治疗后:迅速解决呼吸困难和低氧血症。2个周期后,大部分肿瘤消失,12个周期后,肿瘤组织几乎完全消失

 

试验32020年,《柳叶刀肿瘤学》在线发表了迄今为止最大的TRK融合癌症患者数据集。该数据集为评估拜耳精准肿瘤学药物拉罗替尼治疗TRK融合癌症成人及儿科患者的最新临床数据。

 

试验数据

在153例可评估患者中:

 

总缓解率(ORR)

79%(95%CI:72-85)

完全缓解率

16%(n=24)

部分缓解率

63%(n=97)

可评估成人患者中的ORR

73%(n=74/102)

可评估儿科患者中的ORR

92%(n=47/51)

 

在确认缓解的患者中(n=108)

 

缓解表现持久、中位缓解持续时间接近3年(DOR:35.2个月,95%CI:22.8-NE)。

 

 

在综合数据集(n=159)中

 

中位无进展生存期(mPFS)

28.3个月(95%CI:22.1-NE)

中位总生存期

44.4个月(95%CI:36.5-NE)

有88%(95%CI:83-94)的患者在开始治疗后一年仍然存活。

 

 

 

药物安全性:

 

常见的副作用有疲劳、恶心、头晕、贫血、咳嗽、呕吐、腹泻等。

 

价格:

根据制造商Loxo Oncology公司宣布的这款新药的价格:

成人胶囊批发采购费用:32,800美元,30天用量
儿童口服液配方的费用:起价为每月11,000美元,根据患者的表面积计算

 

 

3、Rozlytrek(entrectinib/恩曲替尼

 

美国食品和药物管理局(FDA)已加速批准靶向抗癌药Rozlytrek(entrectinib),用于目前无有效治疗方法的12岁及以上神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合阳性晚期实体瘤儿科及成人患者的治疗。

 

恩曲替尼获批适应症:

 

恩曲替尼由罗氏制药公司研发,美国FDA于2019年8月15日,批准恩曲替尼上市,其适应症为:治疗ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者以及神经营养原肌球蛋白受体激酶(NTRK)基因融合阳性、初始治疗后疾病进展或无标准治疗方案的局部晚期或转移性成人或儿童实体瘤患者。

 

恩曲替尼推荐剂量

 

恩曲替尼由两种规格100mg*30粒和200mg*90

 

针对ROS1阳性非小细胞肺癌患者

每日定点服用一次600mg剂量的恩曲替尼

 

针对NTRK基因融合阳性实体瘤患者

成人患者每日一次600mg剂量的恩曲替尼;

12岁及以上儿童患者的推荐剂量基于体表面积(BSA),

 

推荐服用剂量

BSA大于1.5m²

每日一次600mg剂量恩曲替尼

BSA在1.11~1.5m²之间

每日一次500mg剂量恩曲替尼

BSA在0.91~1.1m²之间

每日一次400mg剂量恩曲替尼

 

恩曲替尼相关临床试验:

 

针对ROS1阳性的非小细胞肺癌

试验名称:

分别参与三项多中心、单臂、开放性临床试验ALKA、STARTRK-1 (NCT02097810)和STARTRK-2 (NCT02568267)的其中一项的一合并亚组

 

实验设计:

受试者必须是组织学证实的、复发或转移性ROS1阳性NSCLC,ECOG评分≤2且之前没有使用过ROS1抑制剂。

参与试验的受试者每天接受不同剂量的恩曲替尼治疗,其中90%的患者每天服用一次600mg的恩曲替尼。

 

受试者特征:

中位年龄53岁,其中女性(67%)白人(57%)、亚裔(37%)、黑人(6%)、西班牙裔或拉丁裔(3.9%)。不吸烟(57%),ECOG评分为0或1(88%)。

 

94%的患者有转移性疾病,包括43%的中枢神经系统转移。94%的患者为腺癌。69%的患者曾因转移或复发性疾病接受过铂类化疗,或在辅助治疗或新辅助治疗后6个月内出现疾病进展。

 

实验结果

 

试验数据

客观缓解率ORR

78%

 完全缓解CR

6%

部分缓解PR

73%

缓解持续时间DOR≥9个月

70%

缓解持续时间DOR≥12个月

55%

缓解持续时间DOR≥18个月

30%

 

针对NTRK基因融合阳性实体瘤

 

试验名称:

分别参与三项多中心、单臂、开放性临床试验ALKA、STARTRK-1 (NCT02097810)和STARTRK-2 (NCT02568267)的其中一项的一合并亚组

 

实验设计

参与试验的受试者每天接受不同剂量的恩曲替尼治疗,其中94%的患者每天服用一次600mg的恩曲替尼直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。试验主要疗效指标为ORR和DOR。

 

受试者特征:

中位年龄57岁;女性(59%)。白人(80%)、亚裔(13%)和西班牙裔或拉丁裔(7%)。ECOG评分为0(43%)或1(46%)。96%的患者有转移性疾病,其中22%有中枢神经系统转移,4%有局部进展性、不可切除的疾病。

 

所有患者均接受过癌症的早期治疗,包括手术(43例)、放疗(36例)或全身治疗(48例)。34名患者(63%)曾接受过转移性疾病的全身治疗,中位全身治疗次数为1次,17%的患者(n = 9)曾接受过3次或3次以上的全身方案。

 

最常见的癌症是肉瘤(24%)、肺癌(19%)、唾液腺癌(13%)、乳腺癌(11%)、甲状腺癌(9%)和结直肠癌(7%)。

 

试验结果:

 

试验总体数据

客观缓解率ORR

57%

 完全缓解CR

7.4%

部分缓解PR

50%

缓解持续时间DOR≥6个月

68%

缓解持续时间DOR≥9个月

61%

缓解持续时间DOR≥12个月

45%

 

不同类型肿瘤的试验具体数据

 

 

   客观缓解率ORR                     

缓解持续时间DOR

肉瘤

46%

2.8个月~15个月

非小细胞肺癌

70%

1.9个月~20.1个月

唾液腺癌

86%

2.8个月~16.5个月

乳腺癌

83%

4.2个月~14.8个月

甲状腺癌

20%

7.9个月

结直肠癌

25%

中位DOR: 4.8个月

 

 

部分缓解PR

缓解持续时间DOR

神经内分泌癌3例

1例

中位DOR: 5.6个月

胰腺癌3例

2例

7.9个月~12.9个月

妇科癌2例

1例

中位DOR20.3个月

胆管癌1例

1例

9.3个月

 

4.Loxo-195

 

拉罗替尼,Vitrakvi)是FDA批准的首个TRK抑制剂,Loxo-195则是第二代。

 

根据美国AACR会议上公布的一期试验,一共有31名之前曾接受过至少一种第一代TRK靶向治疗的患者入组,包括7名儿童和24名成人。包括15种类型的肿瘤,最常见的是肉瘤(16%),胃肠道间质瘤(13%),胰腺癌(12%)和乳腺癌(各20%)。其中21例接受过拉罗替尼larotrectinib,9例接受过恩曲替尼entrectinib,1例接受过PLX7486。平均接受治疗的时间为11个月。

 

在29名可以评估治疗效果的患者中,10名患者(34%)出现完全缓解或部分响应。 另外9名患者病情稳定。

 

适应症:患有TRK融合阳性实体瘤的患者。

 

研发状态:药物正在开发中。

 

5. BLU-667

 

BLU-667是由BlueprintMedicines公司开发的一种高效且选择性的口服抑制剂,其靶向致癌RET-融合和抗性突变。

 

AACR2018大会上一期临床数据显示:

 

针对RET突变或者融合的肿瘤患者,BLU-667的有效率高达46%,控制率超过90%。

 

该药对非小细胞肺癌(NSCLC)的客观缓解率(ORR)达50%,治疗时间最长的患者已经持续缓解11.4个月,仍在继续缓解;最小有效剂量为每天一次60mg,最大耐受剂量为每天一次400mg;

 

最常见的1级副作用为便秘,3至4级副作用较少。这表明BLU-667在具有很好疗效和持续作用效果的同时,毒副反应低。

 

AACR2019大会上最新临床数据显示:

 

BLU-667用于NSCLC:

 

研究采用400mg QD起始剂量,入组120例初治或经治的RET融合NSCLC(其中KIF5B-RET型为66%,CCDC6-RET型为13%,其他类型占21%)。

 

在可评价疗效的48例患者中,27例疗效达部分缓解(PR),1例达完全缓解(CR),ORR为58%;疾病控制率(DCR)为96%。对先前接受过含铂化疗的35例患者,1例达CR,20例达PR,DCR为100%。

 

28例达PR的患者中,19例(68%)患者的持续缓解时间超过6个月

 

BLU-667用于甲状腺癌:

 

研究入组64例RET突变的甲状腺髓样癌患者(36例M918T,10例C634R / S / W,3例V804M,15例其他突变)和5例RET融合的甲状腺癌乳头状癌患者(3例NCOA4-RET型,2例CCDC6-RET型)。其中,58%的患者先前有接受多激酶抑制剂治疗。

 

在可评估疗效的32例甲状腺髓样癌患者中,1例达CR,17例达PR,ORR为56%;DCR达97%。其中,26例(81%)患者持续响应时间≥6个月;是否接受过多靶点RET抑制剂治疗不影响疗效。在可评估的6例甲状腺乳头状癌患者有5例疗效达PR,其中有5例继续治疗时间超一年。

 

研发状态:药物正在开发中。

 

6. Loxo-292

 

LOXO-292是LOXO公司研发的又一款新药,能够有效治疗RET基因融合或者突变的癌症患者.

 

在一项名为LIBRETTO-001的临床试验中,RET基因融合患者的总反应率(ORR)达77%,其中非小细胞肺癌患者达77%,而对于RET突变的甲状腺髓样癌患者总反应率为45%。

 

Loxo-292用于RET基因融合的脑转移患者,治疗时间可长达近7个月。同时对CLIP1-RET基因融合的非小细胞肺癌患者来说,使用Loxo-292治疗4周后,可显著缩小脑转移肿瘤体积

 

Loxo-292治疗RET基因融合RET突变患者的临床疗效

 

RET基因融合患者

 

RET与KIF5B基因融合在非小细胞肺癌患者中最常见,Loxo-292可最大程度将RET-KIF5B基因融合患者的肿瘤缩小近80%,RET-KIF5B基因融合的非小细胞肺癌患者反应率达81%,而非KIF5B基因融合的非小细胞肺癌患者反应率达82%。

 

RET基因突变的甲状腺滤髓样癌患者

 

患者使用多激酶抑制剂(如卡博替尼和凡德他尼)后,使用Loxo-292最大程度可将肿瘤体积缩小近60%。对于多激酶抑制剂耐药的患者,也可将肿瘤缩小近50%。

 

研发状态:FDA于2018年9月5日授予突破性疗法认定

 

7. 抗ERBB3抗体

 

适应症:具有NRG1重排的实体瘤

 

研发状态:已发布理论论证性初步临床研究数据

 

伊顿健康温馨提示

 

以上言论仅供参考,目前国内仅上市一款广谱抗癌药,但是K药在国内只获批适用于两种癌症,对于其他药物可以通过免费临床招募活动中获取,详情联系工作人员。

 

伊顿健康、国内患者和国外医院的信息交流平台。

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